Une mutation spontanée commune dans les cellules souches sanguines – qui a été liée à des risques plus élevés de cancer du sang et de maladies cardiovasculaires – peut favoriser ces maladies en modifiant la programmation de l’activité génique des cellules souches et le mélange de cellules sanguines qu’elles produisent, selon une étude co-dirigé par des chercheurs de Weill Cornell Medicine, NewYork-Presbyterian, du New York Genome Center, de la Harvard Medical School et du Dana-Farber Cancer Institute.
La mutation des cellules souches sanguines, connue sous le nom de DNMT3A R882, conduit à la croissance d’une grande population, ou «excroissance clonale», de cellules sanguines en circulation qui contiennent également cette mutation. En général, ces excroissances mutantes deviennent de plus en plus courantes avec l’âge et on pense qu’elles représentent un stade très précoce et pré-cancéreux du développement du cancer. Cependant, les détails moléculaires de leur apparition ont été difficiles à cerner, car les cellules mutantes ressemblent et fonctionnent globalement de la même manière que les cellules normales. Dans l’étude, qui apparaît le 22 septembre dans Nature Genetics, les chercheurs ont surmonté ce défi pour éclairer les effets des mutations R882 dans DNMT3Ale gène le plus souvent muté dans les cellules sanguines.
“Ces découvertes nous aident à comprendre comment ces cellules mutées deviennent trop grandes pour les cellules normales et ouvrent la voie à d’éventuelles interventions futures ciblant ces cellules pour prévenir les cancers et d’autres conditions liées à la croissance clonale”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, le Dr Dan Landau, professeur agrégé de médecine. dans la division d’hématologie et d’oncologie médicale, professeur agrégé de physiologie et de biophysique et membre du Sandra and Edward Meyer Cancer Center à Weill Cornell Medicine, membre principal du corps professoral du New York Genome Center et oncologue à NewYork-Presbyterian/Weill Centre médical Cornell.
L’étude était une collaboration entre le laboratoire de Landau et le laboratoire du Dr Irene Ghobrial, professeur de médecine à la Harvard Medical School et au Dana-Farber Cancer Institute. L’équipe de Ghobrial a fourni des échantillons de cellules souches sanguines provenant de la moelle de patients en rémission d’un myélome multiple – des patients chez lesquels, ont-ils découvert, les excroissances clonales de cellules sanguines sont relativement courantes.
L’équipe de Landau a évalué plus de 6 000 cellules de patients, en utilisant des techniques de « multi-omiques unicellulaires » pour détecter les DNMT3A mutation R882, et pour cartographier l’activité des gènes et les marques chimiques sur l’ADN appelées méthylations, des marques de programmation qui désactivent les gènes voisins. De cette façon, ils ont enregistré avec des détails sans précédent comment les cellules souches sanguines contenant des mutations différaient de leurs homologues normaux.
Les chercheurs ont découvert, par exemple, que la production de cellules sanguines matures par les cellules souches mutantes était biaisée en faveur des globules rouges et des cellules qui fabriquent les plaquettes de coagulation sanguine, fournissant des justifications potentielles sous-jacentes au risque plus élevé de maladie cardiovasculaire chez les patients présentant des excroissances clonales dans leur sang.
Le gène DNMT3A code normalement pour une enzyme appelée méthyltransférase, qui aide à placer les méthylations sur l’ADN. Les chercheurs ont découvert que la perturbation de la méthylation normale par la mutation entraînait un manque de ces «interrupteurs d’arrêt» dans le génome et l’activation anormale de gènes clés. Ces derniers comprenaient des gènes responsables de l’inflammation et des gènes de croissance associés au cancer – tous compatibles avec un avantage de croissance et de survie pour les cellules mutantes, et un risque plus élevé de leur progression vers le cancer.
“Notre espoir est qu’en découvrant des signatures moléculaires comme celles-ci, nous serons en mesure de cibler ces excroissances clonales et de prévenir le développement du cancer chez les personnes qui sont encore en bonne santé”, a déclaré la co-première auteure de l’étude, la Dre Anna Nam, professeure adjointe de pathologie et médecine de laboratoire au Département de pathologie et de médecine de laboratoire et membre du Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine, et pathologiste au NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
Les chercheurs prévoient de faire d’autres études sur les excroissances clonales résultant d’autres mutations. Ils développent également leurs techniques multi-omiques pour augmenter la vitesse et l’ampleur de ces études.
“Nous devrions bientôt être en mesure de faire des études sur beaucoup plus de cellules à la fois, nous donnant une image plus complète de ce qui se passe”, a déclaré le co-premier auteur Neville Dusaj, un MD-Ph.D tri-institutionnel. Étudiant en programme au laboratoire Landau.
De nombreux médecins et scientifiques de Weill Cornell Medicine entretiennent des relations et collaborent avec des organisations externes pour favoriser l’innovation scientifique et fournir des conseils d’experts. L’institution rend ces informations publiques dans un souci de transparence. Pour cette information, voir le profil de Landau.
Jim Schnabel est un écrivain indépendant pour Weill Cornell Medicine.
