Une étude du génome multiethnique révèle de nouveaux liens génétiques avec les problèmes de santé

L’état de santé humaine peut être déterminé sur la base des niveaux de métabolites circulants. Bien qu’il soit important de comprendre l’architecture génétique de ces métabolites, à ce jour, ils ne sont pas bien compris. Compte tenu de cette lacune de la recherche, une récente Communication Nature étude axée sur la réalisation d’une analyse de séquençage du génome entier des métabolites humains en circulation dans une population multiethnique.

Étude: Analyse de séquençage du génome entier du métabolome humain dans des populations multiethniques. Crédit d’image : CI Photos / Shutterstock

Arrière-plan

Les métabolites circulants sont héréditaires et jouent un rôle vital dans les résultats de santé. Plusieurs troubles génétiques dérèglent les niveaux de métabolites sanguins et tissulaires, entraînant diverses maladies complexes. Récemment, les scientifiques se sont concentrés sur le profilage des métabolites humains pour évaluer les résultats de la maladie.

La majorité des études génétiques basées sur le métabolome humain sont basées sur des populations européennes, cependant, seules quelques-unes ont pris en compte les populations afro-américaines et hispaniques. Il est important d’inclure une population ethniquement diversifiée car cela peut conduire à une plus grande découverte génétique liée à diverses maladies. Même si la plupart des études se sont concentrées sur les chromosomes autosomiques, il est essentiel d’explorer les chromosomes X et de mieux comprendre l’architecture génétique des métabolites.

À propos de l’étude

L’étude actuelle a effectué le séquençage du génome entier (WGS) pour détecter les locus génétiques associés à 1 666 métabolites circulants dans une population multiethnique. Un total de 15 660 619 variants communs, à basse fréquence et rares appartenant aux chromosomes autosomiques et aux chromosomes X liés aux métabolites circulants chez jusqu’à 11 840 participants ont été analysés.

Les participants appartenaient à l’ethnie afro-américaine (AA), européenne américaine (EA) et hispanique (HIS), qui ont participé à l’Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), à la Framingham Heart Study (FHS), à l’Hispanic Community Health Study/Study of Latinos (HCHS / SOL), études multiethniques sur l’athérosclérose (MESA) et études sur la santé cardiovasculaire (CHS). Tous les participants avaient environ 57 ans et 57 % de la cohorte étaient des femmes,

Pour l’analyse de réplication, des participants indépendants des études Jackson Heart Study (JHS), FHS, TwinsUK et Women’s Health Initiative (WHI) ont été obtenus, qui comprenaient des AA et des personnes d’ascendance européenne. Un total de 18 085 individus ont été utilisés pour l’analyse de réplication.

Résultats de l’étude

À l’aide de WGS, un total de 75 nouvelles associations répliquées métabolite-locus génétique ont été détectées. Parmi celles-ci, 22 associations étaient motivées par des variantes non synonymes. Une analyse des variantes rares centrée sur les gènes a été réalisée pour un sous-ensemble de métabolites, identifiant 126 paires gène-métabolite. Cette découverte a indiqué les associations entre 45 métabolites et 105 gènes.

La direction de l’effet de l’allèle mineur sur les niveaux de métabolites et l’expression des gènes est indiquée dans la légende. En bas du graphique, en gris clair, se trouvent les noms des métabolites. Au-dessus des noms de métabolites se trouvent des paires gène-tissu eQTL. Si l’effet de l’allèle mineur sur les niveaux de métabolite et sur l’expression du gène est supérieur à 0, ces combinaisons eQTL variant-métabolite-gène sont marquées en jaune et annotées comme “Même direction : positif”. Si l’effet de l’allèle mineur sur les niveaux de métabolites et sur l’expression des gènes est inférieur à zéro, ces combinaisons eQTL variant-métabolite-gène sont marquées en violet et annotées comme “Même direction : négatif”. Si l’effet de l’allèle mineur sur les niveaux de métabolite est inférieur à zéro et que l’effet de l’allèle mineur sur l’expression génique est supérieur à zéro, ou vice versa, ces combinaisons variant-métabolite-eQTL sont marquées en gris et annotées comme “Direction opposée”. De plus, les acronymes suivants ont été utilisés pour les tissus : BPBG brain putamen basal ganglia, BCH brain cerebellar hémisphère, EBV-TL – Cellules EBV-transformed lymphocytes.

La randomisation mendélienne a montré un total de 13 métabolites associés au risque de 12 résultats phénotypiques, tels que la dégénérescence maculaire et le diabète de type 2. De plus, 16 métabolites étaient liés à 29 locus de caractères quantitatifs protéiques (pQTL).

Contrairement aux recherches précédentes, cette étude a démontré une approche contemporaine pour enquêter sur les niveaux de métabolites harmonisés entre plates-formes dans des échantillons regroupés. Cette approche a amélioré l’efficacité des calculs. La nouvelle approche a pu reproduire des centaines de locus de métabolites connus, contrôler l’inflation génomique et permis l’identification de nouveaux gènes grâce à des analyses de variantes rares. En outre, les avantages des analyses conjointes, en particulier pour les grands ensembles de données génomiques, ont été mis en évidence dans cette étude.

Les auteurs affirment que cette recherche est la première à établir une association génétique de métabolites à l’aide de populations multiethniques. Ici, des informations supplémentaires associées aux voies biologiques ont été fournies, qui ont été découvertes en étudiant les effets d’interaction entre les métabolites et les protéines.

Même si l’analyse d’échantillons regroupés est efficace sur le plan informatique, le test d’ensemble de variantes pourrait être intensif et coûteux pour l’analyse du génome entier. Dans la présente étude, des analyses de variantes rares centrées sur les gènes parmi 230 métabolites ont été initialement effectuées, ce qui a indiqué des variantes communes importantes. Ces métabolites présentaient une héritabilité relativement élevée, qui a été exploitée pour étudier l’impact de variants rares sur ces métabolites.

Des approches analytiques polyvalentes, telles que la colocalisation et les analyses de voies, ont été utilisées pour déterminer les mécanismes possibles associés aux nouvelles découvertes répliquées. Un total de 18 locus uniques ont été identifiés à l’aide d’analyses de colocalisation. Cette analyse a conduit à la détection de la nouvelle variante répliquée colocalisée avec l’eQTL pour 26 gènes uniques dans les tissus d’expression génotype-tissu (GTEx), indiquant les gènes biologiquement plausibles. Par exemple, l’intronique du site d’épissage SLC22A1 La variante s’est avérée être associée à des niveaux accrus de glutarylcarnitine (C5), métabolite du métabolisme de la lysine. De même, l’intronique répliquée AUNE la variante rs8109573 s’est avérée colocaliser avec une diminution de l’expression d’ISYNA1 dans les ovaires.

Dans le cadre des voies biologiques, la fonction des acylcarnitines en relation avec la coagulation a été observée. Il s’agit de la première preuve génétique reliant les métabolites à la coagulation sanguine. Les analyses MR ont permis de détecter les associations bidirectionnelles entre les protéines et les métabolites.

conclusion

L’étude actuelle a démontré la possibilité d’effectuer une analyse groupée efficace sur le plan informatique à l’aide de données WGS et métabolomiques. Cette approche pourrait également être utilisée dans de futurs projets. Notamment, l’architecture génétique des métabolites circulants dans une population multiethnique a été déterminée sur la base d’une annotation fonctionnelle complète et de variantes communes et rares. De plus, des relations causales entre les gènes, divers phénotypes, métabolites et niveaux de protéines plasmatiques ont été déterminées.