Newswise — Lors d’une récente recherche de variants génétiques associés à la maladie d’Alzheimer (MA), plusieurs familles touchées ont montré une mutation dans une enzyme appelée protéine kinase C-alpha (PKCα). Les membres de la famille porteurs de cette mutation avaient la maladie d’Alzheimer ; ceux sans la mutation ne l’ont pas fait.
Il a depuis été démontré que la mutation M489V augmente l’activité de PKCα d’un modeste 30 %, donc si et comment elle contribue à la neuropathologie de la MA reste incertaine.
Dans une nouvelle étude, des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego ont découvert que l’augmentation subtile de PKCα était suffisante pour produire des troubles biochimiques, cellulaires et cognitifs chez la souris, similaires à ceux observés dans la maladie d’Alzheimer humaine. Les conclusions, publiées en ligne le 23 novembre 2022 dans Communication Naturepositionnent la PKCα comme une cible thérapeutique prometteuse pour la maladie.
La PKCα régule la fonction de nombreuses autres protéines, en particulier dans le cerveau. L’enzyme facilite les réactions chimiques qui ajoutent des groupes phosphate à d’autres protéines, façonnant leur activité et leur capacité à se lier à d’autres molécules. En ajustant l’état de phosphorylation des protéines dans l’environnement synaptique, PKCα peut jouer un rôle important dans la fonction synaptique et la signalisation neuronale.
Pour évaluer son rôle dans la MA, plusieurs équipes de recherche ont collaboré pour générer d’abord un modèle de souris avec la mutation PKCα M489V, puis évaluer sa biochimie et son comportement au cours de la prochaine année et demie (correspondant à environ 55 ans dans le vieillissement humain).
Après trois mois, les cerveaux des souris mutées présentaient des niveaux de phosphorylation des protéines considérablement modifiés par rapport aux cerveaux des souris témoins de type sauvage, indiquant que les protéines neuronales étaient mal régulées. À 4,5 mois, les neurones hippocampiques des souris ont montré plusieurs changements cellulaires, notamment une dépression synaptique et une densité réduite des épines dendritiques. À 12 mois, les souris ont montré des performances altérées dans les tests comportementaux d’apprentissage spatial et de mémoire, preuve évidente d’un déclin cognitif.
“Nous avons été surpris de constater qu’une légère augmentation de l’activité PKCα suffisait à recréer le phénotype d’Alzheimer chez une souris”, a déclaré l’auteur principal Alexandra C. Newton, PhD, professeur émérite de pharmacologie à la faculté de médecine de l’UC San Diego. “C’est un exemple étonnant de l’importance de l’homéostasie en biologie – même des modifications mineures de l’activité de la kinase peuvent entraîner une pathologie si les effets sont autorisés à s’accumuler au cours d’une vie.”
Pour confirmer si des changements enzymatiques similaires pouvaient être observés chez des patients humains, les chercheurs ont également mesuré les niveaux de protéines dans le cortex frontal de cerveaux humains de patients décédés atteints de la maladie d’Alzheimer et d’individus témoins. Les cerveaux de patients atteints de la maladie d’Alzheimer ont montré une augmentation de 20 % de la PKCα. De plus, la phosphorylation d’un substrat connu de PKCα a été augmentée d’environ quatre fois dans ces cerveaux, ce qui suggère en outre que l’activité de PKCα a été renforcée dans le cerveau humain AD.
“La mutation PKCα M489V a été un excellent moyen de tester le rôle de cette enzyme dans la MA, mais il existe de nombreuses autres façons d’avoir une PKCα aberrante”, a déclaré Newton. “Nous constatons que de nombreuses mutations associées à la maladie d’Alzheimer se trouvent dans des gènes qui régulent PKCα, de sorte qu’une variété de variantes de gènes peuvent en fait converger vers cette même voie importante.”
Les auteurs notent que plusieurs inhibiteurs pharmacologiques de la PKCα ont déjà été développés pour être utilisés dans le cancer et pourraient être réutilisés pour traiter la MA. Le développement futur de médicaments pourrait se concentrer sur les moyens d’inhiber sélectivement PKCα au niveau de la synapse.
“Il est de plus en plus clair que les plaques amyloïdes que nous voyons dans la MA sont secondaires à un autre processus antérieur qui se produit dans le cerveau”, a déclaré Newton. “Nos découvertes s’ajoutent à un nombre croissant de preuves que la PKCα peut jouer un rôle important dans ce processus et constitue une cible prometteuse pour le traitement ou la prévention de la maladie d’Alzheimer.”
Les co-auteurs incluent : Gema Lorden, Jacob M. Wozniak, Kim Dore, Laura E. Dozier, Gentry N. Patrick et David J. Gonzalez, tous à l’UC San Diego ; Amanda J. Roberts et Chelsea Cates-Gatto au Scripps Research Institute ; et Rudolph E. Tanzi à la Harvard Medical School.
Le financement de cette étude provenait, en partie, du Cure Alzheimer’s Fund, des National Institutes of Health (subventions R35GM122523 et NIHAG062429) et des programmes de formation des diplômés de l’UC San Diego (subventions T32GM007752 et T32AR064194).
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