Les cerveaux des personnes atteintes du syndrome de Down développent les mêmes enchevêtrements et plaques neurodégénératives associés à la maladie d’Alzheimer et présentent fréquemment des signes de la maladie neurodégénérative dans la quarantaine ou la cinquantaine. Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’UC San Francisco montre que ces enchevêtrements et plaques sont entraînés par les mêmes prions bêta-amyloïde (Aß) et tau qui, selon eux, sont à l’origine de la maladie d’Alzheimer en 2019.
Les prions sont au départ des protéines normales qui se déforment et se propagent d’elles-mêmes. Ils se propagent à travers les tissus comme une infection en forçant les protéines normales à adopter la même forme mal repliée. Dans la maladie d’Alzheimer et le syndrome de Down, à mesure que les prions Aß et tau s’accumulent dans le cerveau, ils provoquent un dysfonctionnement neurologique qui se manifeste souvent par une démence.
Selon le National Institute on Aging, les enchevêtrements de Tau et les plaques Aß sont évidents chez la plupart des personnes atteintes du syndrome de Down à l’âge de 40 ans, avec au moins 50 % de cette population développant la maladie d’Alzheimer en vieillissant.
La nouvelle étude, publiée le 7 novembre 2022, dans Actes de l’Académie nationale des sciencessouligne comment une meilleure compréhension du syndrome de Down peut également conduire à de nouvelles connaissances sur la maladie d’Alzheimer.
“Ici, vous avez deux maladies – le syndrome de Down et la maladie d’Alzheimer – qui ont des causes entièrement différentes, et pourtant nous voyons la même biologie de la maladie. C’est vraiment surprenant”, a déclaré Stanley Prusiner, MD, auteur principal de l’étude, qui a reçu le Prix Nobel en 1997 pour sa découverte des prions.
Le syndrome de Down est la maladie neurodégénérative la plus courante chez les jeunes aux États-Unis, tandis que la maladie d’Alzheimer est la plus courante chez les adultes.
Le syndrome de Down survient à cause d’une copie supplémentaire du chromosome 21. Parmi les nombreux gènes de ce chromosome, il y en a un appelé APP, qui code pour l’un des principaux composants de la bêta-amyloïde. Avec une copie supplémentaire du gène, les personnes atteintes du syndrome de Down produisent un excès d’APP, ce qui peut expliquer pourquoi elles développent des plaques amyloïdes tôt dans la vie.
Les jeunes cerveaux donnent une image plus claire
On sait depuis un certain temps que les plaques Aß et les enchevêtrements de tau sont présents à la fois dans le syndrome de Down et dans la maladie d’Alzheimer. Ayant montré plus tôt que ces caractéristiques neurodégénératives sont provoquées par les prions dans la maladie d’Alzheimer, les chercheurs ont voulu savoir si les mêmes protéines aberrantes étaient présentes dans le cerveau des personnes atteintes du syndrome de Down.
Bien qu’il y ait eu des études approfondies sur ces plaques et enchevêtrements dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, il peut être difficile de discerner quels changements dans le cerveau sont dus à la vieillesse et lesquels sont dus à l’activité des prions, a déclaré Prusiner, directeur de l’Institut UCSF. pour les maladies neurodégénératives, qui fait partie de l’Institut Weill pour les neurosciences.
“Parce que nous voyons la même pathologie des plaques et des enchevêtrements à un âge beaucoup plus jeune chez les personnes atteintes du syndrome de Down, l’étude de leur cerveau nous permet d’avoir une meilleure image du processus précoce de formation de la maladie, avant que le cerveau ne soit compliqué par tous les changements qui se produisent au cours du vieillissement », a-t-il déclaré. “Et idéalement, vous voulez des thérapies qui abordent ces premiers stades.”
Utilisant une variante du nouveau test qu’ils ont utilisé dans l’étude sur la maladie d’Alzheimer, l’équipe a examiné des échantillons de tissus provenant de personnes décédées atteintes du syndrome de Down, qu’ils ont obtenus auprès de biobanques du monde entier. Sur les 28 échantillons provenant de donneurs âgés de 19 à 65 ans, les chercheurs ont pu isoler des quantités mesurables de prions Aß et tau dans la quasi-totalité d’entre eux.
De nouvelles connaissances pourraient mener à la prévention
Les résultats confirment non seulement que les prions sont impliqués dans la neurodégénérescence observée dans le syndrome de Down, mais que l’Aß entraîne la formation d’enchevêtrements de tau ainsi que de plaques amyloïdes, une relation qui a été suspectée mais non prouvée.
“Le domaine a longtemps essayé de comprendre quelle est l’intersection entre ces deux pathologies”, a déclaré l’auteur principal Carlo Condello, PhD, également membre de l’Institut UCSF pour les maladies neurodégénératives. “Le cas du syndrome de Down corrobore l’idée; maintenant vous avez ce chromosome supplémentaire qui pilote l’Aß, et il n’y a pas de gène tau sur le chromosome. Donc, c’est vraiment en augmentant l’expression de l’Aß que vous lancez la production du tau.”
Cette idée et d’autres tirées de l’étude du cerveau des personnes atteintes du syndrome de Down conduiront à une bien meilleure image de la façon dont les prions commencent à se former en premier lieu, a déclaré Condello.
Il reste à voir si le tissu cérébral du syndrome de Down s’avérera être le modèle ultime pour développer des traitements pour la maladie d’Alzheimer, ont déclaré les chercheurs. Bien que les deux troubles partagent de nombreuses similitudes dans leur pathobiologie prion, il existe certaines différences qui peuvent être limitantes.
Pourtant, selon les chercheurs, l’étude des plaques et des enchevêtrements dans le syndrome de Down est une voie prometteuse pour identifier les prions spécifiques qui surviennent aux tout premiers stades du processus de la maladie. Cette idée pourrait ouvrir de nouvelles perspectives non seulement sur le traitement, mais peut-être même sur la lutte contre la maladie d’Alzheimer.
“Si nous pouvons comprendre comment cette neurodégénérescence commence, nous sommes un grand pas de plus pour pouvoir intervenir à un moment significatif et empêcher réellement la formation de ces grandes lésions cérébrales”, a déclaré Condello.
Auteurs: Les autres auteurs de l’UCSF sur l’étude incluent Alison Maxwell, Département de chimie pharmaceutique, et Erika Castillo, Atsushi Aoyagi, William Seeley, de l’UCSF Weill Institute for Neurosciences. Pour les autres auteurs, veuillez consulter l’étude.
Financement: Ce travail a été soutenu par les subventions NIH P01AG002132, P30AG066519, AG023501 et AG019724, et les subventions DHA HU311661-040066323 et HU0001-19-2-000 ainsi que d’autres instituts et philanthropie. Pour une liste complète, veuillez consulter l’étude.
