une cible dans les métastases cancéreuses

La protéine kinase N3 (PKN3; également connue sous le nom de PKNβ et PRK3) est un membre d’une sous-famille de trois isozymes au sein de la famille des sérine/thréonine protéine kinase AGC (Biochimie. Soc. Trans. 49, 217–235 ; 2021). PKN1 et PKN2 sont exprimés de manière ubiquitaire, tandis que l’expression de PKN3 est enrichie dans certaines lignées cellulaires cancéreuses et son potentiel en tant que cible anticancéreuse suscite un intérêt.

Fonctions biologiques

Les membres de la famille PKN sont des effecteurs de la famille Rho des petites GTPases, qui sont importantes dans des processus tels que le réarrangement cytosquelettique, la migration cellulaire et l’adhésion cellulaire. L’activation de ces kinases est complexe, impliquant une combinaison de liaison aux protéines Rho, d’oligomérisation, d’autophosphorylation et de liaison aux lipides (Biochimie. Soc. Trans. 49, 217–235 ; 2021).

De plus en plus de preuves indiquent un rôle important pour PKN3 dans certains cancers, en particulier dans les métastases ; par exemple, il a été démontré que l’inactivation de PKN3 chez la souris inhibe les métastases du mélanome (Sci. représentant 6, 18979; 2016). Les souris PKN3-knockout sont viables et se développent normalement (Sci. représentant 6, 18979; 2016), et sa position en aval de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) signifie que le ciblage de PKN3 pourrait être une stratégie prometteuse pour inhiber cette voie de signalisation avec moins d’effets secondaires indésirables que les inhibiteurs directs de PI3K (Fig. 1a). Les preuves du rôle de PKN3 dans la néovascularisation ont également conduit à spéculer qu’il pourrait être une cible pour des maladies telles que la dégénérescence maculaire liée à l’âge (Sci. représentant 6, 18979; 2016).

Une formulation d’ARNsi liposomal connue sous le nom d’Atu027 qui réduit au silence l’expression de l’ARNm de PKN3 dans l’endothélium vasculaire a été développée comme agent thérapeutique potentiel contre le cancer (Cancers 12, 3130 ; 2020). Atu027 a prévenu les métastases hépatiques et pulmonaires dans des modèles murins, et l’association d’Atu027 avec la gemcitabine était sûre et bien tolérée dans une étude de phase Ib/IIa portant sur 23 patients atteints d’adénocarcinome pancréatique (Cancers 12, 3130 ; 2020).

Outils chimiques

Les inhibiteurs d’outils chimiques pour étudier PKN3 qui ont été rapportés dans la littérature sont limités. Cela est dû en partie au fait que PKN3 n’a pas été inclus dans les principaux panels de dépistage du kinome dans le passé. Néanmoins, plusieurs inhibiteurs de PKN3 ont été identifiés, principalement grâce à des approches de dépistage impartiales examinant le kinome exprimé et la réaffectation des inhibiteurs de kinase existants.

La sélectivité initiale de la sous-famille vis-à-vis de PKN3 a été établie en criblant une petite bibliothèque d’inhibiteurs de kinases à l’aide d’un test de changement de mobilité. Cela a identifié plusieurs inhibiteurs puissants – PP1 (K_je= 1,3 nM), SB202190 (K_je= 4,0 nM), H-8 (K_je= 10 nM) et fasudil (K_je= 110 nM) – bien qu’avec un dépistage limité de la sélectivité du kinome plus large (Biosci. représentant 34, e00097 ; 2014).

Plus récemment, un criblage chimioprotéomique impartial a identifié JZ128 comme un modificateur covalent de PKN3 avec une inhibition fonctionnelle modérée (IC₅₀= 120 nM) et un spectre d’inhibition du kinome étroit (Fig. 1b) (Confiture. Chim. Soc. 141, 191-203 ; 2019). De plus, des progrès vers une sonde chimique réversible pour PKN3 ont été réalisés par une annotation approfondie d’une bibliothèque d’inhibiteurs de kinases existante pour identifier UNC-CA94, qui inhibe puissamment PKN3 dans un test biochimique (IC₅₀= 14 nM) et avec une activité micromolaire dans les cellules (IC₅₀= 1,3 μM) (Fig. 1b) (ChemMedChem. e202200161 ; 2022). JZ128 et UNC-CA94 se lient différemment à PKN3 (Fig. 1c), et pris ensemble, ces outils pourraient être utiles pour élucider davantage le rôle et le potentiel thérapeutique de PKN3 dans le cancer et d’autres maladies.

Remerciements

Cet article fait partie d’une série du programme NIH Common Fund Illuminating the Druggable Genome (IDG). L’objectif d’IDG est de catalyser la recherche sur les protéines sous-étudiées des familles de gènes pharmacologiques en fournissant des réactifs, des phénotypes et une base de données exploitable ; se concentrant sur les GPCR, les kinases et les canaux ioniques. Pour plus d’informations, voir https://druggablegenome.net/

Intérêts concurrents

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.