Une approche thérapeutique de nouvelle génération pour les patients après des lésions médullaires | 2023-10-17 | Actualités sur l’investissement

NurExone a créé ExoTherapy, une plateforme d’administration de médicaments de pointe basée sur des exosomes, et développe son produit phare, ExoPTEN, en tant que nouvelle thérapie pour les lésions aiguës de la moelle épinière.

Au cours des deux dernières décennies, les exosomes – de petites vésicules extracellulaires naturellement libérées par de nombreux types de cellules et pouvant transporter diverses cargaisons moléculaires – sont devenus l’objet d’études scientifiques de plus en plus intenses. Des études suggèrent que les exosomes sont d’importants messagers pour les cellules et les organes, avec un potentiel diagnostique et thérapeutique encore inexploré.

Aujourd’hui, NurExone Biologic Inc. (TSXV : NRX), dont le siège social est situé à Haïfa, en Israël, est à l’avant-garde du développement d’exosomes pour en faire des nanosupports de nouvelle génération pour l’administration de médicaments. S’appuyant sur une expertise approfondie en biologie des exosomes, NurExone a créé la plateforme technologique ExoTherapy, qui comprend des méthodes exclusives pour la production, l’isolement et le chargement de molécules dans les exosomes à des fins thérapeutiques. NurExone utilise la plateforme ExoTherapy pour créer le produit phare de la société, ExoPTEN, une ExoTherapy à base d’exosomes administrée par voie intra-nasale pour favoriser la neuro-régénération pour le traitement des lésions aiguës de la moelle épinière.

Exploiter les propriétés des exosomes pour des applications thérapeutiques

De nombreuses cellules produisent des vésicules extracellulaires (VE), organisées en sous-types de tailles et de fonctions biologiques différentes. Les véhicules électriques se répartissent généralement en deux catégories : les ectosomes, qui se détachent de la membrane cellulaire par bourgeonnement vers l’extérieur ; et des exosomes beaucoup plus petits, qui ont une origine endosomale et sont créés lorsque des corps multivésiculaires endocytoses fusionnent avec la membrane plasmique, libérant les vésicules qu’ils contiennent sous forme d’exosomes.

La compréhension scientifique des origines et des fonctions des exosomes progresse, mais il est largement reconnu que, loin d’être des déchets cellulaires comme on le pensait autrefois, les exosomes jouent un rôle biologique important dans la communication intercellulaire et la transmission de macromolécules entre les cellules. De plus, grâce à leur capacité de transport de marchandises, les exosomes facilitent la propagation des protéines, des lipides, de l’ARNm, du miARN et de l’ADN, ce qui peut contribuer à leurs effets thérapeutiques généraux.

Au-delà de leurs rôles biologiques normaux, les exosomes attirent de plus en plus l’attention en tant que véhicules pour la délivrance d’ingrédients pharmaceutiques actifs (API), depuis les petites molécules et peptides jusqu’aux protéines et acides nucléiques, comme alternative non seulement à d’autres types de nanosupports tels que les vésicules lipidiques, mais aussi les thérapies géniques cellulaires.

Les exosomes offrent de nombreux avantages en tant que véhicules d’administration de médicaments. En tant qu’entités biologiques naturelles récoltées à partir de cellules, les exosomes possèdent des membranes entièrement naturelles qui sont mieux tolérées que de nombreux autres types de vésicules d’administration de médicaments synthétisées à partir de zéro en laboratoire. Dans le même temps, les exosomes ne semblent pas provoquer les fortes réponses immunitaires qui entravent souvent les thérapies cellulaires allogéniques utilisées pour administrer des molécules et des gènes thérapeutiques aux patients. Contrairement aux approches thérapeutiques alternatives, les thérapies par exosomes ne nécessitent pas de personnalisation coûteuse et longue, mais peuvent être utilisées comme thérapies « prêtes à l’emploi » adaptées à tous les patients.

Les exosomes présentent des avantages supplémentaires en tant que véhicules de distribution d’agents thérapeutiques basés sur les véhicules électriques. Premièrement, les exosomes, y compris ceux produits par la plateforme ExoTherapy, peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique (BBB), alors que d’autres nanoparticules, comme la plupart des liposomes, ne le peuvent pas. L’ExoTherapy ouvre la possibilité de cibler différents types de cellules – et, par extension, des indications thérapeutiques – qui sont hors de portée des véhicules électriques ne croisant pas la BBB.1,2. Deuxièmement, les exosomes non modifiés, même ceux qui ne portent aucune charge moléculaire, possèdent des propriétés intrinsèques qui peuvent être thérapeutiquement bénéfiques, telles que des effets anti-inflammatoires. Enfin, les exosomes peuvent être administrés par voie intra-nasale.

Les exosomes proviennent de nombreuses sources. La plateforme ExoTherapy de NurExone utilise des exosomes dérivés de cellules souches mésenchymateuses, qui sont efficaces pour cibler les cellules neuronales. La plateforme ExoTherapy surmonte les nombreux défis techniques liés à la production, à la purification et au chargement d’exosomes avec des API de presque tous les types (Fig. 1). Grâce à sa capacité à proposer une grande variété de modalités thérapeutiques, ExoTherapy se présente comme une véritable plateforme technologique pour créer des thérapies « prêtes à l’emploi » pouvant être administrées de manière non invasive.

Développement d’une thérapie non invasive pour la récupération fonctionnelle après une LME

La plateforme ExoTherapy est au cœur du plan d’affaires à long terme de NurExone, fournissant un outil permettant de créer un riche pipeline d’actifs thérapeutiques nouveaux. À court terme, l’objectif ambitieux de NurExone est de mettre sur le marché un nouveau traitement pour les lésions aiguës de la moelle épinière (LME) dérivé de la plateforme ExoTherapy, ExoPTEN.

À l’échelle mondiale, on estime que 250 000 à 500 000 personnes souffrent d’une lésion médullaire chaque année3avec environ 17 000 nouveaux cas aux États-Unis4 et 10 000 en Europe3 chaque année, ce qui porte le marché potentiel à environ 50 000 nouveaux cas par an. Les accidents de véhicules et les chutes représentent la majorité des LME ; les accidents sportifs et récréatifs sont une autre cause relativement fréquente de LME. Bien que l’incidence des lésions médullaires soit faible par rapport à d’autres maladies graves telles que le cancer ou les maladies cardiaques, ses effets sont souvent dévastateurs pour les patients, irréversibles et coûteux à gérer.

Selon la localisation de la LME, les conséquences peuvent être une perte du contrôle sensoriel ou moteur des deux membres inférieurs (paraplégie), des membres inférieurs et du tronc, ou des membres inférieurs et supérieurs (tétraplégie). Les lésions médullaires peuvent également affecter la régulation autonome du corps, affectant la respiration, la fréquence cardiaque, la tension artérielle, la température et la fonction intestinale et vésicale.

Les patients atteints d’une lésion médullaire passent généralement près de deux semaines dans une unité de soins intensifs, suivies d’un mois dans une unité de réadaptation. Moins de 1 % des personnes atteintes d’une lésion médullaire connaissent un rétablissement neurologique complet au moment de leur sortie et ont une qualité de vie et une espérance de vie globale réduites.4. Les patients atteints de lésions médullaires sont également souvent réhospitalisés, en moyenne pendant près de trois semaines, principalement en raison de maladies de l’appareil génito-urinaire, mais également en raison de problèmes respiratoires, circulatoires et musculo-squelettiques.

En plus des conséquences physiques énormes que les lésions médullaires imposent aux patients, elles sont également coûteuses pour les prestataires de services de santé. Selon l’emplacement de la lésion médullaire, les estimations placent le coût de la prise en charge des patients en convalescence entre 300 000 et plus d’un million de dollars, ce qui représente un fardeau énorme pour les services de santé et les familles des nouveaux patients atteints d’une lésion médullaire.

Il existe deux obstacles majeurs au rétablissement d’une LME. Le premier est la faible capacité de régénération innée du système nerveux central. Un obstacle majeur à la croissance axonale est l’homologue de la phosphatase et de la tensine (PTEN), qui régule à la baisse l’activité de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR) et restreint par conséquent la synthèse des protéines nécessaires à la croissance axonale. Deuxièmement, la guérison des lésions médullaires est entravée par l’inflammation, les inhibiteurs associés à la myéline, les composants des cicatrices gliales et l’apport sanguin compromis qui entourent généralement les lésions médullaires et créent un environnement hostile à la guérison.

ExoPTEN, qui comprend des exosomes chargés de petits ARN interférents (siARN) qui inhibent la production de la protéine PTEN, s’attaque à ces deux obstacles. Le composant exosome d’ExoPTEN possède des propriétés anti-inflammatoires intrinsèques, ce qui contribue à créer un environnement de récupération plus hospitalier sur le site de la SCI. Pendant ce temps, le siARN anti-PTEN contrecarre les effets suppressifs du PTEN, activant les voies en aval nécessaires à la synthèse protéique sous-jacente à la croissance et à la régénération axonales (Fig. 2).

ExoPTEN a été testé sous forme de formulation administrée par voie intra-nasale dans un modèle extrême de rat de LME aiguë : transection complète de la moelle épinière entraînant une paraplégie. Dans une étude préclinique interne réalisée par NurExone, les rats non traités sont restés presque totalement paralysés huit semaines après la transection chirurgicale, tandis que les rats recevant ExoPTEN pendant deux semaines maximum ont montré une récupération fonctionnelle partielle significative. Aucun essai humain sur ExoPTEN n’a encore eu lieu, mais NurExone estime que la thérapie pourrait se traduire par des améliorations de la qualité de vie. (Les exosomes non chargés ont également démontré un léger effet sur la récupération postopératoire, soulignant la nature à double effet d’ExoPTEN.) ExoPTEN a également partiellement restauré des traces électrophysiologiques saines, indicatives du recâblage et de la régénération axonales, et une récupération sensorielle améliorée et une restauration des réflexes urinaires.

Les applications d’ExoTherapy au-delà des lésions médullaires

Les effets régénérateurs observés avec ExoPTEN dans le modèle de transection sévère de la moelle épinière suggèrent qu’il pourrait également avoir des applications thérapeutiques dans des situations dans lesquelles la régénération cellulaire est un facteur limitant la récupération. Une application potentielle majeure d’ExoPTEN identifiée par NurExone est le traumatisme crânien, qui touche plus de personnes que la LME et pour lequel il n’existe aucun traitement pharmacologique efficace réduisant la mortalité ou améliorant la récupération fonctionnelle. D’autres domaines thérapeutiques potentiels dans lesquels ExoPTEN pourrait avoir un impact puissant comprennent les lésions d’ischémie/reperfusion cardiaque et les maladies associées, la cicatrisation des plaies et l’infertilité.

Alors qu’ExoPTEN utilise des exosomes pour administrer des siARN, la plateforme ExoTherapy peut tout aussi bien être utilisée pour administrer d’autres modalités médicamenteuses. À l’avenir, NurExone prévoit de poursuivre le développement de candidats internes tels qu’ExoPTEN, et explorera également les possibilités de licence pour les sociétés pharmaceutiques à la recherche d’un système d’administration amélioré pour leur(s) médicament(s) de diverses modalités, ainsi que les opportunités de former partenariats et collaborations pour développer conjointement de nouveaux médicaments basés sur l’exothérapie.

Les références

1. Guo, S., Redenski, I. et Levenberg, S. Cellulesdix1872 (2021).
2. Guo, S. et coll. ACS Nano.1310015-10028 (2019).
3. Organisation Mondiale de la Santé. Fiche d’information : Lésion de la moelle épinière (2013). Disponible depuis:
4. Centre national de statistiques sur les lésions médullaires, Faits et chiffres en un coup d’œil. Birmingham, AL : Université de Birmingham en Alabama (2016).

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