Un test unique pourrait prédire quelles personnes hospitalisées avec COVID-19 sont susceptibles de s’aggraver de manière significative pendant leur séjour, même si elles ont été admises avec des symptômes relativement légers, selon une étude de plus de 2 500 personnes dirigée par des chercheurs de Stanford Medicine.
Le test mesure les taux sanguins des patients d’une protéine du virus qui cause le COVID-19. Des niveaux élevés de protéine étaient fortement corrélés à un besoin accru d’assistance respiratoire cinq jours plus tard, quelle que soit la gravité de la maladie du patient au moment du test, ont découvert les chercheurs. Les personnes dont les niveaux étaient élevés étaient également susceptibles d’être hospitalisées beaucoup plus longtemps que celles dont les niveaux étaient inférieurs.
Les résultats suggèrent que le virus peut continuer à se répliquer dans un sous-ensemble de patients hospitalisés et que ces patients pourraient bénéficier de traitements antiviraux comme les anticorps monoclonaux ou le remdesivir. Ces traitements antiviraux sont désormais principalement utilisés en ambulatoire après que des essais cliniques antérieurs aient montré qu’ils n’étaient pas bénéfiques pour les patients hospitalisés.
La façon dont nous avons pensé au COVID-19 est que les antiviraux sont les plus utiles au début de la maladie, pour arrêter la réplication virale avant qu’une personne ne tombe vraiment malade. Lorsqu’une personne est suffisamment malade pour être hospitalisée, il semble que la réponse inflammatoire au virus provoque bon nombre de ses symptômes cliniques. Certains ont suggéré qu’il est temps d’arrêter d’étudier les antiviraux chez les patients les plus malades hospitalisés avec COVID-19. Mais cette étude suggère qu’un sous-ensemble de patients pourrait bénéficier de thérapies antivirales même après une hospitalisation.”
Angela Rogers, MD, professeure agrégée de soins pulmonaires et intensifs
Rogers est l’auteur principal de l’étude, qui a été publiée en ligne le 30 août dans le Annales de médecine interne. Elle a dirigé un groupe international de chercheurs pour analyser les résultats d’un vaste essai clinique multicentrique de thérapies antivirales chez des patients hospitalisés atteints de COVID-19 appelé essai ACTIV-3, ou TICO (thérapeutique pour les patients hospitalisés atteints de COVID-19).
Tester les antiviraux
L’essai ACTIV-3 a été conçu pour tester cinq médicaments antiviraux par rapport à un placebo chez des patients hospitalisés atteints de COVID-19. Rogers et ses collègues ont étudié plus de 2 500 personnes hospitalisées pour COVID-19 dans plusieurs endroits aux États-Unis, en Europe, en Asie et en Afrique entre août 2020 et mi-novembre 2021 – une période qui a duré la montée de la variante delta du virus autour le globe. Peu de patients étaient vaccinés.
Des échantillons de sang de patients ont été testés au moment de leur inscription à l’étude pour la présence de la protéine révélatrice de la nucléocapside, ou enveloppe externe, du virus SARS-CoV-2, qui cause le COVID-19. Quatre-vingt-quinze pour cent des participants avaient des niveaux détectables de cette protéine, appelée protéine N. Parmi eux, 57% avaient des niveaux égaux ou supérieurs à 1 000 nanogrammes par litre (un nanogramme équivaut à un milliardième de gramme). En moyenne, les personnes ayant des niveaux supérieurs à 1 000 ng/L étaient plus malades au moment du prélèvement de l’échantillon que celles ayant des niveaux inférieurs de protéine N dans le sang.
À première vue, les résultats peuvent sembler évidents – plus de virus pourraient suggérer un fardeau d’infection plus élevé ou que le système immunitaire n’est pas en mesure de contrôler l’infection. Mais les chercheurs ont dévoilé certaines subtilités importantes lorsqu’ils ont comparé les niveaux relatifs de protéine N chez 1 085 patients assignés au hasard pour recevoir un traitement placebo avec leurs symptômes cinq jours après le prélèvement de l’échantillon.
“Dans chaque niveau de gravité de la maladie, les personnes ayant des niveaux de protéines ou d’antigènes plus élevés couraient un risque nettement plus élevé d’aggravation”, a déclaré Rogers. “Les personnes ayant des niveaux élevés d’antigène, mais qui pouvaient respirer sans oxygène lorsqu’elles se sont inscrites à l’étude, étaient cinq fois plus susceptibles que quelqu’un avec des niveaux inférieurs d’antigène d’avoir besoin d’une supplémentation en oxygène cinq jours plus tard.”
Parmi les 257 personnes du groupe placebo qui n’avaient pas initialement besoin d’oxygène, 26 % de celles dont les taux de protéine N étaient d’au moins 1 000 ng/L avaient progressé jusqu’à avoir besoin d’oxygène cinq jours plus tard. C’est à comparer avec seulement 6% des personnes qui avaient des niveaux inférieurs.
Plus de protéine N, hospitalisation plus longue
Les niveaux de protéines virales étaient également corrélés à la durée du séjour à l’hôpital d’un patient, ont découvert les chercheurs. Les patients avec des niveaux inférieurs ont eu un séjour médian à l’hôpital de quatre jours, mais ceux avec des niveaux supérieurs à 1000 ng/L ont été hospitalisés pendant une durée médiane de sept jours. La différence était plus frappante dans le groupe nécessitant une ventilation non invasive ou des canules nasales à haut débit (qui fournissent toutes deux plus d’oxygène dans les poumons que la respiration régulière). Parmi ces patients, 42% d’entre eux avec des niveaux supérieurs à 1 000 ng/L sont sortis au jour 28 de leur séjour à l’hôpital, contre 73% pour les personnes ayant des niveaux inférieurs.
“Tous les patients de l’étude étaient suffisamment malades pour être admis à l’hôpital”, a déclaré Rogers. «Nous savons d’après des études antérieures que les patients COVID-19 avec des niveaux d’antigène plus élevés sont plus susceptibles de mourir. Mais la question persistante a été, est-ce parce qu’ils sont juste plus malades pour commencer ? Nous savons maintenant que ce n’est pas le cas. Même ceux qui présentent des symptômes relativement légers s’en sortent plus mal si le niveau d’antigène plasmatique est élevé.
Les chercheurs ont également constaté qu’à tous les stades de la gravité de la maladie, les hommes de l’étude avaient tendance à avoir des niveaux plus élevés de protéine N dans leur sang que les femmes, même après ajustement pour tenir compte des différences de taux d’hypertension, de maladies cardiaques et d’autres facteurs de confusion possibles.
“C’est vraiment intéressant et nous ne savons pas pourquoi”, a déclaré Rogers. “Il y a tellement plus de recherches à faire.”
L’étude ACTIV-3 est en cours, mais cinq des six médicaments antiviraux étudiés par le groupe n’avaient pas obtenu de meilleurs résultats que le placebo ; bon nombre de ces mêmes médicaments avaient été efficaces en milieu ambulatoire. Cette nouvelle étude suggère que les patients hospitalisés ne sont pas uniformes et qu’une approche de médecine de précision pour les essais hospitaliers COVID-19 est nécessaire.
“Les essais cliniques de médicaments antiviraux sont très susceptibles d’échouer si la moitié des personnes que vous recrutez ont déjà de faibles niveaux viraux et ne peuvent pas en bénéficier”, a déclaré Rogers. “Mais certains patients hospitalisés qui ont une réplication virale en cours peuvent bénéficier de ces traitements.” La conception d’une version du test au point de service qui pourrait identifier rapidement les patients présentant des niveaux viraux élevés peut aider les médecins à trier leurs soins et permettre une inscription ciblée dans de futurs essais antiviraux ciblant le virus SRAS-CoV-2, estime Rogers.
Des chercheurs du monde entier qui font partie du groupe d’étude ACTIV-3/TICO sont co-auteurs de l’étude.
L’étude a été financée par le programme américain Operation Warp Speed; les National Institutes of Health (subventions 1OT2HL156812 et 75N91019D00024); Leidos Biomedical Research Inc., pour le réseau Insight ; le Research Triangle Institute for the Prevention and Early Treatment of Acute Lung Injury Network; le réseau d’essais chirurgicaux cardiothoraciques ; et des subventions des gouvernements du Danemark, de l’Australie, du Royaume-Uni et de Singapour.
