Un régime riche en sucre induit une résistance à l’insuline gliale et perturbe leur signalisation “mange-moi”

La consommation d’aliments hautement transformés et à forte densité énergétique combinée à des modes de vie sédentaires contribuent à une épidémie mondiale d’obésité. Le Organisation Mondiale de la Santé estime que plus d’un milliard de personnes dans le monde sont obèses et que ce nombre continuera de croître à un rythme alarmant au cours des prochaines années. Ceci est préoccupant car l’obésité affecte négativement presque toutes les fonctions physiologiques de notre corps. L’obésité est bien connue pour provoquer une résistance à l’insuline (une condition dans laquelle notre corps devient moins sensible à l’insuline), contribuant aux maladies cardiovasculaires et au diabète de type II. Plus récemment, l’obésité a également été associée à des maladies neurodégénératives. “Plusieurs études épidémiologiques à grande échelle ont révélé que l’obésité est un facteur de risque indépendant pour les troubles neurodégénératifs”, a déclaré le Dr Mroj Alassaf, stagiaire postdoctoral dans le laboratoire du Dr Akhila Rajan, professeur adjoint en sciences fondamentales à Fred Hutch. Cependant, “nous ne comprenons pas entièrement les mécanismes sous-jacents à cette connexion”, a ajouté le Dr Alassaf.

Il existe de plus en plus de preuves que la microglie (cellules immunitaires du cerveau) joue un rôle crucial dans un large éventail de troubles neurodéveloppementaux. Leurs principales fonctions consistent à nourrir et à soutenir les neurones, à phagocyter les débris cellulaires et à répondre aux stimuli étrangers (tels que les agents pathogènes). La fonction phagocytaire de la microglie décline avec l’âge, altérant leur capacité à répondre aux insultes, contribuant ainsi aux maladies neurodégénératives. Fait intéressant, la microglie exprime les récepteurs de l’insuline (IR), ce qui suggère que l’insuline peut affecter directement la fonction de la microglie. Il n’est pas clair, cependant, si les changements induits par l’alimentation dans les niveaux d’insuline affectent la fonction gliale. Dans un étude récente sous la direction du Dr Alassaf, les chercheurs ont étudié le lien entre “les régimes obésogènes et le dysfonctionnement phagocytaire glial induit par la résistance à l’insuline – un facteur clé de la maladie neurodégénérative”.

Pour étudier la fonction de phagocytose de la microglie en réponse aux régimes obésogènes, le Dr Alassaf a utilisé Drosophile cellules de type microglie appelées glie engainante. Ils résident dans la région du lobe antennaire, la zone principale du cerveau sensible aux stimuli olfactifs, et ont une fonctionnalité similaire à la microglie humaine. La glie engainante exprime l’homologue du récepteur phagocytaire des mammifères, Draper, tout comme chez les mammifères. L’expression de Draper est faible dans les cellules saines et est régulée par la phosphoinositide 3-kinase (PI3K), un effecteur en aval de la signalisation IR. L’expression de Draper est régulée positivement pendant les insultes et est contrôlée par le facteur de transcription Stat92E, une autre cible en aval de la signalisation IR. Tout d’abord, les auteurs ont étudié si la glycolyse et la phosphorylation oxydative (deux voies métaboliques majeures qui fournissent de l’énergie aux cellules) étaient altérées dans la glie engainante sous les régimes riches en sucre (HSD) et les régimes normaux (ND). Ils ont découvert que l’expression de l’enzyme Lactate déshydrogénase (LDH), responsable des étapes finales de la glycolyse, était atténuée dans les cellules gliales HSD. De plus, la morphologie des mitochondries n’a pas changé, indiquant aucune altération de la phosphorylation oxydative des mitochondries. Ceci est important car la microglie activée dépend fortement de la glycolyse pour l’énergie métabolique. En revanche, les auteurs ont observé une augmentation de l’accumulation de gouttelettes lipidiques dans le traitement HSD par rapport au contrôle, qui a été liée à des altérations de la voie de signalisation de l’insuline. Les auteurs ont démontré que le traitement HSD provoque une résistance à l’insuline dans la glie engainante, en décrivant comment, dans des conditions HSD, l’insuline inhibe l’activation de l’IR, réduit l’activation de PI3K et inhibe Draper, un récepteur d’engloutissement nécessaire à la phagocytose gliale. Ensemble, cela suggère que HSD régule à la baisse l’expression de Draper en induisant une résistance à l’insuline gliale.

Les auteurs ont ensuite demandé si le traitement HSD empêchait la régulation à la hausse de Draper après une lésion neuronale. Étant donné que les cellules gliales engainantes sont localisées dans la région olfactive, les auteurs ont blessé les neurones olfactifs pour favoriser la phagocytose des neurones endommagés en engainant la glie. Malgré les dommages neuronaux, l’expression de Draper n’a pas augmenté dans la glie engainante. De plus, les auteurs ont examiné Stat92E, un facteur de transcription qui régule à la hausse le gène Draper. Le traitement HSD a réduit les niveaux de Stat92E au départ et a inhibé la régulation positive post-lésion comme prévu. Leurs résultats ont démontré que la HSD chronique altère la voie de signalisation Stat92E/Draper, entraînant une altération de la phagocytose gliale.