Des chercheurs de l’Université de Californie à San Diego ont pour la première fois découvert un schéma de mutations de l’ADN qui relie le cancer de la vessie au tabagisme. La découverte a été rendue possible grâce à un nouvel outil d’apprentissage automatique puissant que l’équipe a développé pour trouver des modèles de mutations causées par des cancérigènes et d’autres processus de modification de l’ADN.
L’ouvrage, publié le 23 septembre dans Génomique cellulairepourraient aider les chercheurs à identifier les facteurs environnementaux, tels que l’exposition à la fumée de tabac et aux rayons UV, qui causent le cancer chez certains patients.
Chacune de ces expositions environnementales modifie l’ADN d’une manière unique, générant un schéma spécifique de mutations, appelé signature mutationnelle. Si une signature est trouvée dans l’ADN des cellules cancéreuses d’un patient, le cancer peut être retracé jusqu’à l’exposition qui a créé cette signature. Savoir quelles signatures mutationnelles sont présentes pourrait également conduire à des traitements plus personnalisés pour le cancer spécifique d’un patient.
Dans cette étude, les chercheurs ont découvert une signature mutationnelle dans l’ADN du cancer de la vessie qui est liée au tabagisme. La découverte est importante car une signature mutationnelle du tabagisme a été détectée dans le cancer du poumon, mais pas encore dans le cancer de la vessie.
« Il existe de solides preuves épidémiologiques liant le cancer de la vessie au tabagisme. Nous voyons même une signature mutationnelle spécifique dans d’autres tissus – tels que la bouche, l’œsophage et les poumons – qui sont directement exposés aux cancérigènes du tabac », a déclaré l’auteur principal de l’étude, Ludmil Alexandrov, professeur de bioingénierie et de médecine cellulaire et moléculaire à l’UC San Diego. “Le fait que nous ne trouvions pas cette signature dans la vessie était étrange.”
Alexandrov et ses collègues montrent maintenant qu’il existe une signature mutationnelle du tabagisme dans le cancer de la vessie, et qu’elle est différente de la signature trouvée dans le cancer du poumon. De plus, ils montrent que cette signature se retrouve également dans les tissus normaux de la vessie des fumeurs de tabac qui n’ont pas développé de cancer de la vessie. La signature n’a pas été trouvée dans les tissus de la vessie des non-fumeurs.
“Ce que cette signature nous dit, c’est que certaines mutations de votre ADN sont dues à l’exposition à la fumée de tabac”, a déclaré le co-premier auteur de l’étude, Marcos Diaz-Gay, chercheur postdoctoral au laboratoire d’Alexandrov. « Cela ne signifie pas nécessairement que vous avez un cancer. Mais plus vous fumez, plus les mutations s’accumulent dans vos cellules et plus vous augmentez votre risque de développer un cancer.
Rendu possible par l’apprentissage automatique de nouvelle génération
Les chercheurs ont trouvé la signature du tabac avec un outil d’apprentissage automatique de nouvelle génération développé par le laboratoire d’Alexandrov. L’équipe affirme qu’il s’agit de l’outil bioinformatique automatisé le plus avancé pour extraire des signatures mutationnelles directement à partir de grandes quantités de données génétiques.
“Il s’agit d’une puissante approche d’apprentissage automatique pour reconnaître les modèles de mutations et les séparer des données génomiques”, a déclaré Alexandrov. “Il prend ces modèles et les déchiffre, afin que nous puissions voir quelles sont les signatures mutationnelles et les faire correspondre à leur signification.”
Il a comparé l’approche de l’apprentissage automatique à la sélection de conversations individuelles lors d’un cocktail.
“Vous avez plusieurs groupes de personnes qui parlent tout autour de vous, et vous n’êtes intéressé qu’à entendre certaines personnes parler”, a-t-il déclaré. «Notre outil vous aide essentiellement à le faire, mais avec des données génétiques sur le cancer. Plusieurs personnes dans le monde sont exposées à différents mutagènes environnementaux, et certaines de ces expositions laissent des empreintes sur leurs génomes. Cet outil passe en revue toutes ces données pour identifier les processus qui provoquent les mutations. »
L’outil a été utilisé pour analyser 23 827 cancers humains séquencés. Il a trouvé quatre signatures mutationnelles, dont celle du cancer de la vessie liée au tabagisme, qui n’avaient été détectées par aucun autre outil. Les trois autres signatures, trouvées dans les cancers de l’estomac, du côlon et du foie, méritent encore une étude plus approfondie pour voir quels processus les ont provoquées.
Pour montrer la puissance de leur outil, les chercheurs l’ont confronté à 13 outils bioinformatiques existants. Les outils ont été évalués pour leur capacité à extraire des signatures mutationnelles de plus de 80 000 échantillons synthétiques de cancer. L’outil développé par l’équipe d’Alexandrov avait surpassé tous les autres. Il a détecté 20 à 50 % de vraies signatures positives en plus, avec cinq fois moins de fausses signatures positives. Il a même bien fonctionné lors de l’analyse de données bruyantes, alors que les autres outils ont échoué.
“En bioinformatique, c’est la première fois qu’une analyse comparative aussi complète est effectuée à cette échelle pour l’extraction de signature mutationnelle”, a déclaré Diaz-Gay. “C’est une entreprise énorme, comparer de nombreux outils à travers de nombreux ensembles de données.”
Un tel exploit est également coûteux, a noté Alexandrov. “Grâce au financement de Cancer Research UK, nous avons pu faire cette évaluation technique approfondie, ce qui n’est pas fait couramment.”
Créer un outil plus convivial et personnalisé
Le but ultime de l’équipe est de créer un outil Web que plus de chercheurs peuvent utiliser et, par conséquent, de profiler plus de patients.
“À l’heure actuelle, cet outil nécessite une expertise en bioinformatique pour le faire fonctionner”, a déclaré Alexandrov. “Ce que nous voulons, c’est créer une version conviviale sur le Web, où les chercheurs peuvent simplement déposer les mutations d’un patient, et cela vous donne immédiatement l’ensemble des signatures mutationnelles et les processus qui les ont provoquées.”
“Notre idée pour l’avenir est de tirer parti de cet outil pour analyser les patients au niveau individuel”, a déclaré Diaz-Gay.
Référence: Islam SMA, Díaz-Gay M, Wu Y, et al. Découvrir de nouvelles signatures mutationnelles en encore extraction avec SigProfilerExtractor. Génome cellulaire. 2022:100179. est ce que je: 10.116/j.xgen.2022.100179
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