Un nouvel outil trace le paysage de la différenciation de la leucémie myéloïde aiguë

Les chercheurs ont développé une nouvelle méthode pour faire la distinction entre les cellules souches cancéreuses et saines et les cellules progénitrices à partir d’échantillons de patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA), une maladie provoquée par des cellules souches sanguines malignes qui ont toujours été difficiles à identifier. Les résultats, publiés aujourd’hui dans la revue Cellule Cellule Souchesouvrent la voie au développement de nouvelles techniques pour prédire si les patients répondront à la chimiothérapie.

La LAM est un type de cancer caractérisé par la croissance rapide et l’accumulation de globules blancs anormaux. On pense qu’il se développe lorsque les cellules progénitrices du sang, qui se transforment normalement en tous les autres types de cellules sanguines, ne parviennent pas à mûrir correctement et deviennent anormales. Dans ce processus, les cellules souches sanguines revêtent une importance particulière car elles donnent naissance à des cellules progénitrices et sont considérées comme le type de cellule dans lequel se produisent les mutations leucémiques.

On pense que les cellules souches leucémiques survivent à la chimiothérapie et provoquent des rechutes. Les taux de rechute élevés sont un problème clinique majeur dans la LAM et une cause fréquente de décès des patients.

Comprendre comment les cellules souches sanguines donnent naissance à des cellules progénitrices du sang dans le contexte de la LAM est crucial pour améliorer notre compréhension de la maladie, développer de meilleurs outils de diagnostic et de pronostic et identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux traitements. Cependant, cela a été historiquement difficile en raison du degré élevé de variabilité entre les patients et de la similitude entre les cellules souches saines et malignes.

“Les efforts précédents pour comprendre comment les cellules souches leucémiques et les cellules progénitrices se différencient dans la LAM ont eu un succès mitigé car l’expression génique est très aberrante dans la maladie”, explique Sergi Beneyto, premier auteur de l’article et Ph.D. candidat au groupe de recherche du Dr Lars Velten au Centre de régulation génomique (CRG). Les auteurs ont entrepris de relever ce défi en créant CloneTracer, une méthode de calcul.

Les chercheurs ont utilisé une technique connue sous le nom de séquençage d’ARN unicellulaire qui mesure l’expression de gènes dans des milliers de cellules en même temps. Ils ont ensuite appliqué CloneTracer aux données, qui fonctionnent à une résolution clonale, ce qui signifie qu’il est capable de suivre l’évolution des tumeurs en suivant comment les cellules individuelles acquièrent des mutations au fur et à mesure qu’elles apparaissent.

CloneTracer a été utilisé pour analyser les données des échantillons de moelle osseuse de 19 patients, révélant deux compartiments de cellules souches distincts ; un groupe de cellules souches principalement saines et dormantes, et un autre compartiment qui était très actif et principalement composé de cellules souches leucémiques.

CloneTracer a également révélé que les mutations, y compris sept des dix gènes conducteurs de LAM les plus couramment mutés, n’exercent leur effet de manière proéminente que sur les cellules progénitrices. Les caractéristiques observées (phénotype) de ces cellules progénitrices étaient corrélées avec la réponse thérapeutique des patients.

Les résultats ont des implications pour le pronostic et le traitement de la LMA car les cellules progénitrices qui se sont différenciées à un stade plus mature répondent mieux au traitement.

“Une fois qu’une cellule leucémique commence à se différencier en un progéniteur, elle devient folle et devient très différente de ce à quoi ressemblerait une cellule progénitrice saine. En examinant les progéniteurs, nous pouvons raisonnablement prédire si la chimiothérapie de première intention réussira. Nous sommes maintenant travaillant à valider cela dans des cohortes plus importantes et à élaborer des tests cliniques pour ces types de cellules », déclare le Dr Anne Kathrin Merbach, co-première auteure de l’étude et post-doctorante dans le groupe du professeur Carsten Müller-Tidow à l’hôpital universitaire de Heidelberg.

L’une des limites de CloneTracer est que le séquençage d’ARN unicellulaire est coûteux, prend du temps et est impossible à utiliser en clinique. Au lieu de cela, les chercheurs prévoient de développer des moyens de caractériser les cellules progénitrices pour prédire la réponse à la chimiothérapie en utilisant le FACS (tri cellulaire activé par fluorescence), une technique couramment utilisée dans la recherche sur la leucémie et qui est disponible dans la plupart des services médicaux d’hématologie du monde entier.

Bien qu’il soit important de prédire la réponse à la chimiothérapie, les auteurs de l’étude reconnaissent qu’à moins que les thérapies ciblées ne ciblent également le compartiment réel des cellules souches leucémiques, l’effet sur la rechute et la survie à long terme est limité. La résolution clonale offerte par CloneTracer a permis aux auteurs de caractériser la signature d’expression génique de cette population cellulaire critique, qui ne répond pas bien à la chimiothérapie de première intention. Ils avertissent que de plus grandes tailles d’échantillons seront nécessaires pour identifier valider leurs résultats avant que cela puisse conduire à des thérapies améliorées.