On croit depuis l’Antiquité que le jeûne freine les convulsions chez épilepsie, et de petites études de patients au début des années 1900 ont ravivé l’idée. Mais les raisons sont restées mystérieuses. Une nouvelle recherche de Boston Children’s aide à expliquer comment le jeûne affecte le cerveau au niveau moléculaire. Les résultats pourraient ouvrir la voie à de nouvelles approches qui éviteraient le besoin de jeûner ou même le régime cétogène, qui imite certains des effets du jeûne et est maintenant parfois utilisé pour traiter l’épilepsie.
“Cette étude est la première étape pour comprendre le fonctionnement des thérapies diététiques contre l’épilepsie”, déclare le premier auteur Christopher J. Yuskaitis, M.D., Ph.D.un neurologue du Centre d’épilepsie et Programme de génétique de l’épilepsie à l’hôpital pour enfants de Boston. “Les mécanismes étaient jusqu’à présent complètement inconnus.”
Faire le lien entre régime et crises d’épilepsie
Les chercheurs savaient déjà qu’une voie cellulaire connue sous le nom de voie mTOR est impliquée dans de nombreux troubles neurologiques. Dans une précédente étude, ils avaient montré que la suractivation de cette voie dans les neurones augmentait la susceptibilité aux crises. Des études menées par d’autres ont montré que le jeûne inhibe l’activité de mTOR, bien que ces études n’aient pas porté sur le cerveau.
Cette étude est la première étape pour comprendre le fonctionnement des thérapies diététiques contre l’épilepsie. Les mécanismes jusqu’à présent étaient complètement inconnus.
Enfin, Yuskaitis et ses collègues savaient qu’une protéine appelée DEPDC5 agit comme un frein sur la voie mTOR. Curieusement, les mutations dans le DEPDC5 ont récemment été associés à l’épilepsie, y compris l’épilepsie focale, les spasmes infantiles et la mort subite inexpliquée chez les enfants.
“Lorsque nous avons utilisé un modèle animal qui assomme DEPDC5 spécifiquement dans le cerveau, nous avons découvert que nous pouvions réduire les crises en utilisant un inhibiteur de mTOR », explique Yuskaitis. “Cela nous a donné l’idée d’explorer le lien entre DEPDC5mTOR et jeûne.
Détection d’acides aminés
Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont montré que lorsque des souris sujettes aux crises jeûnaient pendant 24 heures, la signalisation mTOR dans leur cerveau était réduite. Dans des études supplémentaires sur des neurones de rat, ils ont découvert que le manque de trois acides aminés (leucine, arginine et glutamine) pendant le jeûne expliquait la plupart des effets du jeûne sur la signalisation mTOR.
Enfin, l’équipe a montré que la présence de ces acides aminés est détectée par la protéine DEPDC5. Lorsqu’ils ont utilisé des techniques génétiques pour éliminer DEPDC5 dans le cerveau, l’activité de mTOR n’a pas été réduite et le jeûne ne protégeait plus les souris contre les crises.
“La détection des acides aminés semble être essentielle pour les effets bénéfiques du jeûne sur les crises”, déclare Yuskaitis. « Cela suggère que les patients avec DEPDC5 les mutations ne peuvent pas détecter la perte d’acides aminés et peuvent ne pas bénéficier d’une manipulation alimentaire. Mais les patients qui ne le faites pas ont DEPDC5 les mutations peuvent bénéficier d’une stratégie alimentaire ciblée.
Les stratégies possibles, suggère-t-il, incluent des régimes avec des niveaux inférieurs des trois acides aminés, ou des médicaments ou des suppléments qui bloquent l’absorption de ces acides aminés.
Prochaine étape : régime cétogène
Cette étude n’est qu’une première étape. Yuskaitis et ses collègues veulent maintenant essayer des régimes dans des modèles animaux qui éliminent des acides aminés spécifiques et observer les effets sur les crises. Ils veulent également explorer comment le régime cétogène aide à freiner les crises. Personne ne sait actuellement pourquoi ce régime pauvre en glucides et riche en graisses fonctionne.
“Nous espérons que cela nous aidera à découvrir d’autres thérapies basées sur l’alimentation autres que le régime cétogène, qui est parfois difficile à suivre à long terme en raison d’effets secondaires”, déclare Yuskaitis.
Plus généralement, ces travaux peuvent également apporter un éclairage nouveau sur les troubles neurologiques.
“Grâce à ces maladies génétiques rares, nous commençons à mieux comprendre le rôle des nutriments dans le fonctionnement du cerveau”, déclare le chercheur principal Mustafa Sahin, MD, PhDdirecteur général de la Centre de neurosciences translationnelles Rosamund Stone Zander à Boston Children’s, qui a supervisé l’étude. “Les découvertes de ces maladies rares pourraient ouvrir la voie à de meilleurs traitements de l’épilepsie en général.”
Les résultats ont été publiés le 30 août dans la revue Rapports de cellule.
En savoir plus sur le Programme de génétique de l’épilepsie et le Centre d’épilepsie au Boston Children’s.
