2024-03-14 22:49:56
Bien que le COVID-19 ne fasse plus la une des journaux, le SRAS-CoV-2 – le coronavirus à l’origine de la pandémie – continue d’infecter de manière effrénée les populations du monde entier. Les responsables de la santé publique craignent qu’à mesure que le virus continue d’évoluer, il finisse par rencontrer une mutation diabolique qui rendrait les traitements actuels inefficaces, déclenchant une nouvelle vague d’infections graves et de perturbations sociales.
À la recherche de nouvelles thérapies pour éviter ce sombre sort, des chercheurs de Stanford ont dévoilé un composé qui se mesure comme un médicament anti-coronavirus potentiellement puissant, détaillé dans un article publié le 13 mars dans Médecine translationnelle scientifique. Baptisé ML2006a4, le composé fonctionne de la même manière que le Paxlovid – le médicament oral le plus efficace disponible à ce jour – en se liant aux particules du coronavirus et en empêchant le virus de se copier. Cependant, par rapport au Paxlovid, le ML2006a4 se lie plus étroitement et plus durablement, grâce à l’équipe de Stanford qui a conçu le composé atome par atome.
Lors d’expériences précliniques, le composé a évité les infections mortelles chez la souris à un taux supérieur à celui du Paxlovid. De plus, le nouveau composé est suffisamment puissant pour qu’il puisse probablement être formulé sans un composant supplémentaire présent dans Paxlovid qui pose de graves problèmes d’interaction médicamenteuse. Il est important de noter que ML2006a4 a également bien fonctionné contre les variantes du coronavirus qui ont déjà développé des degrés de résistance au Paxlovid, ce qui suggère que l’affinité aiguisée du composé le rend moins vulnérable aux souches virales mutantes.
À l’heure actuelle, entrant dans la cinquième année de la pandémie, le Paxlovid est notre seul médicament vraiment efficace contre le SRAS-CoV-2, mais il s’est avéré assez facile pour le virus d’y développer une résistance. Alors que de nouvelles vagues de coronavirus continuent de s’abattre, nous devons disposer de médicaments alternatifs plus tolérants aux mutations et moins faciles à vaincre pour le virus. »
Michael Lin, auteur principal de l’étude, professeur agrégé de neurobiologie et de bio-ingénierie dans les écoles de médecine et d’ingénierie et membre de Stanford Bio-X
Pour cette étude, Lin a travaillé en étroite collaboration avec l’auteur principal Michael Westberg, aujourd’hui professeur adjoint à l’Université d’Aarhus au Danemark. De 2018 à 2022, Westberg a travaillé dans le laboratoire de Lin en tant que chercheur invité à Stanford Bio-X, financé par la Fondation Novo Nordisk, dans le cadre d’un programme commun conçu pour renforcer les collaborations internationales et l’échange d’expertise scientifique entre Stanford et le Danemark.
Précision au niveau atomique
Avant l’apparition de la pandémie en 2020, le laboratoire de Lin étudiait déjà la vaste classe de médicaments appelés inhibiteurs de protéase virale. Ces médicaments ciblent les enzymes protéases dont les virus ont besoin pour désassembler les protéines virales volumineuses dans le cadre de leur cycle de réplication. Comme une clé s’insérant dans une serrure, les inhibiteurs de protéase occupent les espaces, ou sites actifs, où les protéases se lient normalement à ces protéines volumineuses, étouffant ainsi la réplication dans l’œuf.
Plus précisément, les chercheurs de Stanford s’étaient familiarisés avec la protéase du virus de l’hépatite C, qui présente des similitudes avec les versions du coronavirus. Même si Westberg était venu à Stanford pour travailler sur d’autres projets, l’urgence mondiale a provoqué un changement de cap. « Lorsque la pandémie a frappé, nous avons demandé si nous pouvions mettre notre expertise à profit », a déclaré Lin.
Leurs premières recherches, publiées en ligne en septembre 2020, ont démontré qu’un médicament contre l’hépatite C, le bocéprévir, s’insérait raisonnablement bien dans le site de la protéase du coronavirus. D’autres scientifiques se sont appuyés sur ces découvertes, notamment au sein de la société pharmaceutique Pfizer, qui a finalement créé Paxlovid et a reçu l’approbation réglementaire pour son utilisation en décembre 2021. « Nous savions alors que nous étions sur la bonne voie », a déclaré Lin, « et nous étions motivés. pour continuer et fabriquer un médicament encore plus efficace. »
Le laboratoire Lin a mis en commun ses connaissances chimiques collectives pour concevoir des améliorations de ses composés itératifs à base de bocéprévir. Une grande partie du travail consistait à modifier le composé à l’échelle atomique dans des modèles informatiques complexes et détaillés pour qu’il s’adapte plus parfaitement au site actif de la protéase du coronavirus.
“En gros, vous placez votre médicament dans le site actif et vous recherchez les espaces où il ne s’adapte pas parfaitement. Ensuite, vous comblez ces espaces”, a déclaré Lin.
Les chercheurs de Stanford ont abordé ce défi de manière rationnelle en ajoutant différentes configurations d’atomes de carbone, d’azote et d’oxygène aux composés, comme le permettent les lois de la biochimie.
“Il faut beaucoup de créativité et d’intuition parce que tout le monde travaille avec les trois mêmes atomes, mais il existe essentiellement une infinité de façons de les organiser”, a déclaré Lin. “Faire ces modifications, c’est comme jouer à Tetris atomique.”
Les composés résultants ont ensuite été testés contre de véritables particules de coronavirus au centre de services Stanford In Vitro Biosafety Level 3. Après plusieurs cycles de perfectionnement, l’équipe de Lin est arrivée au complexe désigné ML2006a4.
Un candidat médicament prometteur
Dans des études sur des souris infectées par le SRAS-CoV-2, ML2006a4 a fonctionné aussi bien que Paxlovid pour favoriser la survie, tout en offrant une meilleure protection des poumons des rongeurs et en réduisant la charge virale globale dans le corps.
Les chercheurs attribuent ce succès à l’ajustement extrêmement raffiné du ML2006a4 à l’intérieur de la protéase du coronavirus, où le composé possédait une affinité de liaison 20 fois supérieure à celle du Paxlovid. Ce meilleur ajustement équivaut à des liaisons chimiques plus fortes, ce qui signifie que le médicament peut rester lié à la protéase plus longtemps. À cet égard temporel, ML2006a4 s’est en effet révélé assez collant : l’inhibiteur est resté attaché pendant environ 330 minutes, soit plus de cinq heures, alors que l’inhibiteur Paxlovid correspondant est généralement tombé de sa cible en seulement deux minutes environ.
Du point de vue des médicaments, une telle résistance se traduit par des doses plus petites et espacées qui peuvent toujours empêcher la maladie de s’aggraver tout en donnant au système immunitaire une chance de tuer les envahisseurs. “Le complexe médicament-enzyme à longue durée de vie permet de garantir que le virus ne s’échappe pas et ne se réplique pas avant votre prochaine dose de médicament”, a déclaré Lin.
De cette manière, ML2006a4 offre d’autres avantages par rapport au Paxlovid. Techniquement, Paxlovid est composé de deux médicaments conditionnés ensemble : le nirmatrelvir, le véritable inhibiteur de protéase, et le ritonavir, un médicament qui empêche le foie de décomposer rapidement le nirmatrelvir, augmentant ainsi les performances du nirmatrelvir. Cependant, le ralentissement du métabolisme hépatique dû au ritonavir signifie que d’autres médicaments peuvent s’accumuler de manière toxique, obligeant les patients à prendre le risque d’arrêter temporairement leurs médicaments habituels.
Selon Lin, une pilule orale basée sur ML2006a4 pourrait ne pas nécessiter que le ritonavir maintienne suffisamment les niveaux de médicament entre les administrations typiques de 12 heures pour contrôler efficacement le coronavirus, mais “cela devrait être testé pour s’en assurer”, a déclaré Lin. “Nous continuons également à créer des versions améliorées du ML2006a4, avec une meilleure puissance et une meilleure durée d’activité”, a-t-il ajouté.
Pour que les composés prometteurs progressent, Lin et ses collègues recherchent des investissements supplémentaires. Jusqu’à présent, leur financement consistait principalement en petites subventions destinées à la découverte de médicaments à un stade précoce. Le groupe estime désormais que ses composés sont prêts pour des tests précliniques étendus en vue d’essais cliniques sur des patients humains.
“Nous sommes très heureux du chemin parcouru et du succès de notre découverte de médicaments avec un budget restreint”, a déclaré Lin. “Nous espérons voir ce composé prometteur se développer davantage pour rester prêts à faire face à ce que le SRAS-CoV-2 nous réserve ensuite.”
Source:
Référence du journal :
Parc, T., et coll. (2024) Génération de lumière pressée monomode et tomographie avec un oscillateur paramétrique optique intégré. Avancées scientifiques. est ce que je.org/10.1126/sciadv.adl1814.
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