Un modèle pronostique du cancer du sein PREDICT mis à jour, incluant les avantages et les inconvénients de la radiothérapie

Données des patients

L’étude a été approuvée par le bureau de publication des données de Public Health England. Public Health England a fourni des données anonymisées du National Cancer Registration and Analysis Service (PHE NCRAS) pour toutes les femmes diagnostiquées en Angleterre avec un cancer du sein invasif non métastatique de 2000 à 2017 inclus. L’approbation éthique du National Research Ethics Service n’était pas requise car toutes les analyses ont été effectuées sur un ensemble de données anonymisées fournies par Public Health England. Les informations obtenues du PHE NCRAS comprenaient l’âge au moment du diagnostic, l’année du diagnostic, la taille de la tumeur, le grade histologique, le stade de la tumeur au moment du diagnostic, le nombre de ganglions lymphatiques échantillonnés, le nombre de ganglions lymphatiques positifs, le statut ER, le statut HER2, le mode de détection (détecté cliniquement vs . détecté à l’écran) et si le patient a subi une chimiothérapie, une hormonothérapie et/ou une radiothérapie pendant deux périodes, la première étant dans les 6 mois suivant le diagnostic. Les données sur d’autres biomarqueurs tels que le statut d’expression tumorale de KI67 n’étaient pas disponibles dans l’ensemble de données NCRAS. Les patients âgés de moins de 25 ans ou de plus de 85 ans au moment du diagnostic, les patients présentant une tumeur de plus de 20 cm ou présentant plus de 20 ganglions lymphatiques positifs ont été exclus de l’analyse. Sur 372 110 cas, des données complètes étaient disponibles pour 163 224 (44 %). Les premières analyses ont montré que l’Eastern Cancer Registry et le West Midlands Cancer Registry comportaient moins de données manquantes (62 % et 71 % de cas complets) par rapport aux autres registres (35 % de cas complets), en particulier dans les années 2000 à 2009 (Tableau supplémentaire 1). ). La variable avec le plus de données manquantes était le statut ER (42 % manquants), 31 % manquaient le nombre de ganglions positifs, 16 % manquaient la taille de la tumeur, 3 % manquaient le grade de la tumeur et 6 % manquaient le mode de détection. L’ensemble complet de données de cas pour le registre du cancer de l’Est (n= 35 474 ; 4 644 ER négatifs et 30 830 ER positifs) ont été utilisés pour le développement de la nouvelle version de PREDICT Breast et de l’ensemble de données du West Midlands Cancer Registry (n= 31 801 ; 4668 ER-négatif ; 27 133 ER-positifs) ont été utilisés comme données de validation primaires et comme ensemble de données pour les autres registres du cancer (n= 95 949 ; 12 814 ER négatifs ; 83 135 ER-positifs) utilisés comme ensemble de données de validation supplémentaire.

Les détails du régime spécifique utilisé pour la radiothérapie, la chimiothérapie, la durée de l’hormonothérapie ou l’utilisation du trastuzumab ou des bisphosphonates n’étaient pas disponibles. Nous avons supposé que tous les patients ayant subi une chimiothérapie étaient traités avec un régime à base d’anthracycline et que toutes les femmes recevaient un traitement hormonal pendant 5 ans. Les bénéfices de la radiothérapie ont été appliqués à tous les patients ayant reçu un traitement chirurgical principal, y compris ceux ayant subi une tumorectomie et ceux ayant subi une mastectomie. Le certificat de décès signalé par l’Office des statistiques nationales fournit aux registres une notification des décès. Les délais sont de quelques semaines pour les décès par cancer et de 2 mois à 1 an pour les décès non liés au cancer. Le statut vital a été vérifié fin décembre 2019 et toutes les analyses ont donc été censurées au 31 décembre 2018 pour permettre un retard dans la déclaration du statut vital. La mortalité spécifique au cancer du sein a été définie comme les décès pour lesquels le cancer du sein était répertorié comme cause de décès dans les parties 1a, 1b ou 1c du certificat de décès.

Méthodes statistiques

Des modèles multivariés à risques proportionnels de Cox ont été utilisés pour estimer l’effet pronostique de chaque variable. Dans tous les modèles, la durée du suivi a été définie comme le temps écoulé entre le diagnostic du cancer du sein et le dernier suivi, le décès ou 15 ans après le diagnostic, selon la première éventualité. Le résultat d’intérêt était soit la mortalité spécifique au cancer du sein, soit la mortalité due à d’autres causes.

Des modèles distincts ont été dérivés pour la mortalité spécifique au cancer du sein dans les cas ER négatifs et ER positifs. Plusieurs polynômes fractionnaires ont été utilisés pour modéliser les effets non linéaires entre les facteurs de risque continus (âge au moment du diagnostic, taille de la tumeur et nombre de ganglions positifs) et la mortalité spécifique au cancer du sein, car l’ajout de polynômes d’ordre supérieur au modèle améliorera l’ajustement aux données. en présence de non-linéarité. L’élimination séquentielle vers l’arrière avec un maximum de 4 degrés de liberté pour un seul prédicteur continu a été utilisée pour estimer les transformations de variables continues. Outre les variables déjà présentes dans la version actuelle de PREDICT, l’année du diagnostic du cancer du sein et l’effet de la radiothérapie ont également été intégrés dans les analyses. L’âge au moment du diagnostic a été transformé en âge au diagnostic moins 24 ans et l’année du diagnostic a été transformée en année moins 2000 afin que le risque de base soit plus réaliste. Le risque de base est le risque qui correspond à un individu hypothétique dont toutes les variables prennent une valeur nulle. Transformer l’âge au diagnostic et l’année au diagnostic de cette manière signifie que le risque de base correspond à une femme diagnostiquée à 24 ans en 2000 plutôt qu’à une femme diagnostiquée à 0 ans en 0. Les avantages relatifs du traitement pour la chimiothérapie et l’hormonothérapie et la radiothérapie ont été limitées aux estimations des bénéfices des méta-analyses d’essais contrôlés randomisés du Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (log de risque relatif de l’hormonothérapie adjuvante −0,386).²⁰rapport de risque relatif du journal de chimiothérapie adjuvante −0,248²¹rapport de risque relatif du journal de radiothérapie −0,180²²) en les ajoutant en offset dans les analyses. Après avoir ajusté les modèles de risques proportionnels de Cox aux cas ER-négatifs et ER-positifs, un modèle polynomial fractionnaire multiple avec une distribution gaussienne a été ajusté aux risques de base selon la méthode de Sauberei et ses collègues.²³ pour dériver des fonctions de risque de base lissées pour la mortalité spécifique au cancer du sein.

Un modèle de régression multivarié unique de Cox pour la mortalité due à d’autres causes (non spécifiques au cancer du sein) a été construit pour les cas ER négatifs et ER positifs combinés à l’année de diagnostic et à l’âge au moment du diagnostic, modélisés à l’aide de polynômes fractionnaires multivariés. Les méfaits relatifs de la chimiothérapie et de la radiothérapie ont été limités aux estimations rapportées par Kerr et ses collègues (rapport de risque relatif du journal de la chimiothérapie adjuvante 0,183).¹⁴ et Taylor et ses collègues (rapport de risque relatif du journal de radiothérapie de 0,078 par dose de Gray au cœur entier)¹⁵ en les ajoutant en compensation dans les analyses. Nous avons supposé que tous les patients recevant une radiothérapie recevaient une dose cardiaque totale de 2 Gy, car la dose de radiothérapie n’était pas disponible dans nos données. La fonction de risque de base lissée pour la mortalité non spécifique au cancer du sein a également été calculée à l’aide d’un modèle polynomial fractionnaire multivarié.

Validation du modèle

Les modèles dérivés du Eastern Cancer Registry ont été utilisés pour prédire les probabilités de décès par cancer du sein ou de décès pour d’autres causes dans les cas des deux ensembles de données de validation. Étant donné que la version Web de PREDICT Breast v2.2 permet des données manquantes sur le mode de détection, nous avons également inclus 9 848 cas pour lesquels seuls les modes de détection manquaient. L’étalonnage du modèle a été effectué en comparant le nombre de décès observés avec ceux prédits par les versions 3.0 et 2.2 jusqu’à 5 ans, 10 ans et 15 ans après le diagnostic. Des tracés d’étalonnage ont été utilisés pour visualiser l’étalonnage à différents niveaux de risque. La discrimination du modèle a été évaluée en calculant l’aire sous la courbe caractéristique de l’opérateur du récepteur (AUC) pour une mortalité par cancer du sein jusqu’à 5, 10 et 15 ans. L’ASC est la probabilité que la mortalité prédite d’un patient sélectionné au hasard décédé soit supérieure à la mortalité prédite d’un survivant sélectionné au hasard.

L’étude a été rapportée conformément aux directives TRIPOD pour la présentation d’un modèle de prédiction multivariable pour le pronostic individuel.¹⁶. Toutes les analyses ont été réalisées à l’aide du MFP²⁴, patchwork²⁵, PROC²⁶, survie²⁷, table un²⁸ et Tidyverse²⁹ packages pour le logiciel R³⁰ implémenté dans R Studio³¹.

Résumé du rapport

De plus amples informations sur la conception de la recherche sont disponibles dans le résumé du rapport sur la recherche sur la nature lié à cet article.