Un médicament contre la maladie de Parkinson stoppe la progression de la SLA chez 20 patients

La SLA est une maladie mortelle des motoneurones qui entraîne une perte progressive du contrôle musculaire. Il n’y a pas de remède et les traitements actuels se concentrent sur la réduction des symptômes et la fourniture de soins de soutien.

Selon les chercheurs, certains patients ont mieux répondu au traitement par le ropinirole que d’autres, et ils ont également pu prédire la réponse clinique in vitro à l’aide de motoneurones dérivés de cellules souches de patients.

“La SLA est complètement incurable et c’est une maladie très difficile à traiter”, déclare l’auteur principal et physiologiste Hideyuki Okano du École de médecine de l’Université Keio à Tokyo. «Nous avons précédemment identifié le ropinirole comme un médicament potentiel pour la SLA in vitro grâce à la découverte de médicaments à base de cellules souches pluripotentes induites (iPSC), et avec cet essai, nous avons montré qu’il est sûr à utiliser chez les patients SLA et qu’il a peut-être un effet thérapeutique, mais pour confirmer son efficacité, nous avons besoin de nouvelles études, et nous prévoyons maintenant un essai de phase 3 dans un avenir proche. »

Pour tester l’innocuité et l’efficacité du ropinirole chez des patients atteints de SLA sporadique (c’est-à-dire non familiale), l’équipe a recruté 20 patients recevant des soins au Hôpital universitaire de Keio Au Japon. Aucun n’était porteur de gènes prédisposant à la maladie et, en moyenne, vivait avec la SLA depuis 20 mois.

L’essai était en double aveugle pendant les 24 premières semaines, ce qui signifie que les patients et les médecins ne savaient pas quels patients recevaient du ropinirole et lesquels recevaient un placebo. Puis, pendant les 24 semaines suivantes, tous les patients qui souhaitaient continuer ont reçu consciemment du ropinirole. De nombreux patients ont abandonné l’étude en cours de route, en partie à cause de la pandémie de Covid-19, de sorte que seuls 7 des 13 patients traités au ropinirole et 1 des 7 patients suivis par placebo ont été suivis complètement du ropinirole tout au long de l’année. Cependant, aucun patient ne s’est retiré de l’étude pour des raisons de sécurité.

Pour déterminer si le médicament était efficace pour ralentir la progression de la SLA, l’équipe a surveillé une variété de mesures différentes pendant l’essai et pendant 4 semaines après la fin du traitement. Celles-ci comprenaient des changements dans l’activité physique autodéclarée des patients et leur capacité à manger et à boire de manière autonome, des données d’activité provenant d’appareils portables et des changements mesurés par les cliniciens dans la mobilité, la force musculaire et la fonction pulmonaire.

“Nous avons constaté que le ropinirole est sûr et tolérable pour les patients atteints de SLA et qu’il est thérapeutiquement prometteur pour les aider à maintenir leur activité quotidienne et leur force musculaire”, déclare le premier auteur Satoru Morimoto, neurologue à la Keio University School of Medicine de Tokyo.

Les patients qui ont reçu du ropinirole pendant les deux phases de l’essai étaient plus actifs physiquement que les patients du groupe placebo. Ils ont également montré des taux de déclin plus lents de la mobilité, de la force musculaire et de la fonction pulmonaire, et étaient plus susceptibles de survivre.

Les avantages du ropinirole par rapport au placebo sont devenus de plus en plus prononcés au fur et à mesure que l’essai progressait. Cependant, les patients du groupe placebo qui ont commencé le ropinirole à mi-parcours de l’essai n’ont pas connu ces améliorations, ce qui suggère que le traitement au ropinirole ne peut être utile que s’il est commencé tôt et administré sur une période plus longue.

Ensuite, les chercheurs ont étudié les mécanismes à l’origine des effets du ropinirole et recherché des marqueurs moléculaires de la maladie. Pour cela, généré des cellules souches pluripotentes induites à partir du sang des patients et transformé ces cellules en motoneurones en laboratoire. Par rapport aux motoneurones sains, ils ont découvert que les motoneurones des patients SLA présentaient des différences distinctes dans la structure, l’expression des gènes et les concentrations de métabolites, mais le traitement au ropinirole réduisait ces différences.

Plus précisément, les motoneurones cultivés à partir de patients SLA avaient des neurites plus courts que les motoneurones sains, mais ces axones ont atteint une longueur plus normale lorsque les cellules ont été traitées avec du ropinirole. L’équipe a également identifié 29 gènes liés à la synthèse du cholestérol qui avaient tendance à être surexprimés dans les motoneurones des patients SLA, mais le traitement au ropinirole a supprimé leur expression génique au fil du temps. Ils ont également identifié le peroxyde lipidique comme un bon marqueur de substitution pour estimer l’effet du ropinirole à la fois in vitro et cliniquement.

“Nous avons trouvé une corrélation très frappante entre la réponse clinique d’un patient et sa réponse motoneurone in vitro”, explique Morimoto. Les patients dont les motoneurones ont répondu de manière robuste au ropinirole in vitro ont eu une progression clinique de la maladie beaucoup plus lente avec le traitement au ropinirole, alors que les répondeurs sous-optimaux ont montré une progression de la maladie beaucoup plus rapide malgré la prise de ropinirole.

Les chercheurs disent que cela suggère que cette méthode de culture et de test des motoneurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites par le patient pourrait être utilisée en clinique pour prédire l’efficacité du médicament pour un patient donné. On ne sait pas pourquoi certains patients répondent mieux au ropinirole que d’autres, mais les chercheurs pensent que cela est probablement dû à des différences génétiques qu’ils espèrent identifier dans de futures études.