Pendant des années, la sclérose en plaques (SEP) a été définie par 3 évolutions cliniques : récurrente-rémittente, progressive primaire et progressive secondaire. Maintenant, cependant, un article récemment publié par le Comité consultatif international sur les essais cliniques sur la sclérose en plaques suggère que les patients atteints de SEP partagent des caractéristiques pathologiques qualitativement similaires indépendamment de l’évolution clinique, et que la progression de l’incapacité n’est ni dichotomique ni génétiquement déterminée, ce qui implique finalement la nécessité de un nouveau cadre pour voir la maladie.1
L’article a été rédigé par Tanja Kuhlmann, MD, professeure agrégée à l’Institut de neuropathologie de l’hôpital universitaire de Münster et professeure auxiliaire à temps partiel au Département de neurologie et de neurochirurgie de l’Université McGill, et ses collègues. Il offre une première étape majeure vers l’élimination de la classification phénoménologique de la SEP. Notamment, Kuhlmann et al ont reconnu que jusqu’à ce que les mécanismes sous-jacents de la maladie soient mieux clarifiés, toute nouvelle vision de l’évolution de la SEP sera flexible, et l’adoption de définitions fondées sur la biologie présentera des défis opérationnels, “car les descripteurs existants sont profondément intégrés dans la recherche clinique et les systèmes de soins de santé » ainsi que dans les processus réglementaires.
“L’objectif est de s’éloigner des descriptions purement cliniques de phases distinctes, comme la SEP récurrente ou progressive, et de comprendre la SEP comme un processus continu entraîné par des mécanismes de lésion du système nerveux contrebalancés par la réserve et la réparation”, co-auteur Tim Coetzee , PhD, responsable du plaidoyer, des services et de la science à la National MS Society, a déclaré NeurologieEn direct®. “Tout nouveau cadre de classification de la SEP nécessitera un changement radical dans la façon dont toutes les parties prenantes comprennent et décrivent la maladie. Cela prendra plusieurs années et des efforts de collaboration internationale, mais cela permettrait le développement et l’approbation d’approches de traitement plus biologiques pour chaque individu avec MME.”
L’article s’est concentré sur la clarification des descripteurs d’évolution clinique de 1996 et 2013, communément appelés classification de Lublin-Reingold, dans le but de déterminer une approche pour développer un nouveau cadre de description de la maladie. Dans l’ensemble, l’idée est que l’évolution de la maladie vers une évolution progressive reflète un passage partiel d’une lésion aiguë principalement localisée à une inflammation et une neurodégénérescence généralisées, couplée à l’échec de mécanismes compensatoires tels que la neuroplasticité et la remyélinisation.
Une étude publiée précédemment a montré que l’existence d’une réponse immunitaire intrathécale en cours se manifeste généralement au moment du diagnostic par la présence de bandes oligoclonales spécifiques au système nerveux central.2 Dans la phase aiguë de la maladie, l’activation de la microglie et des infiltrats de macrophages et de lymphocytes accompagne la démyélinisation et la formation de plaques ; cependant, ces mécanismes inflammatoires ne disparaissent pas dans environ 20 % des lésions. L’inflammation non résolutive entraîne non seulement des blessures, mais peut également empêcher la réparation, ont noté les chercheurs de l’étude.
Kuhlmann et al ont noté: “Une question ouverte et cruciale est de savoir si l’inflammation doit se résoudre avant que la réparation des tissus puisse commencer. Le développement de marqueurs d’imagerie non invasifs sensibles et spécifiques qui détectent l’inflammation non résolutive, comme le signe de jante paramagnétique, développement futur de robuste [cerebrospinal fluid] et des biomarqueurs sanguins des mêmes processus, pourraient permettre de répondre à cette question.”1
L’inflammation a également été étroitement liée aux lésions axonales et neuronales chez les patients atteints de SEP. Bien qu’il reste un défi de mesurer les mécanismes cellulaires, moléculaires et métaboliques des dommages neuroaxonaux, l’atrophie cérébrale globale et régionale qui en résulte – détectable dès le début de l’évolution de la maladie – a été associée à un risque accru d’accumulation progressive d’invalidité.3 La progression de l’invalidité à long terme indépendante de l’activité de rechute, également connue sous le nom de progression silencieuse, est également corrélée à l’atrophie cérébrale accélérée. Le comité international a noté que, conformément à cette réflexion, plusieurs essais de phase 2 incluant des patients atteints de SEP progressive ont commencé à utiliser les induits d’atrophie comme principaux critères de jugement.
Il a été démontré que le stress oxydatif et le dysfonctionnement mitochondrial, un autre thème majeur abordé dans l’article, contribuent aux lésions gliales et neuronales, à la perte d’énergie axonale et à la perte de la fonction du réseau neuronal. De plus, des niveaux élevés de stress oxydatif peuvent induire des lésions des axones, des neurones, des dendrites et des oligodendroglies dans les lésions de SEP.4 Les mitochondries, généralement perturbées dans la SEP, se déplacent du soma cellulaire vers l’axone démyélinisé après la démyélinisation ; cependant, le pic de cette réponse mitochondriale potentiellement bénéfique n’est atteint qu’après le début de la dégénérescence axonale.5
“La panne d’énergie peut en pratique être dosée in vivo à l’aide de la spectroscopie par résonance magnétique, mais une combinaison de techniques de laboratoire et d’imagerie qui peut évaluer de manière fiable les lésions oxydatives en cours et le dysfonctionnement mitochondrial dans les lésions est nécessaire”, ont écrit Kuhlmann et al.1 “Ainsi, les preuves d’associations entre les mécanismes moléculaires de la blessure et la progression de la sclérose en plaques proviennent principalement de petites études de preuve de concept, et la normalisation des méthodes sera nécessaire pour la mise en œuvre dans les essais cliniques et la pratique.”
Le vieillissement est un autre facteur important qui joue un rôle dans la progression de la SEP. Chez les adultes, un âge plus avancé au moment du diagnostic est associé à une accumulation plus rapide d’incapacités ambulatoires, qui est actuellement une caractéristique déterminante de la SEP progressive, et à une plus grande déficience. La longueur d’attrition des télomères, un marqueur biologique prototypique du vieillissement, a été associée à une plus grande invalidité dans les analyses transversales et longitudinales, indépendamment de la durée de la maladie et de l’âge chronologique.6
Le vieillissement reproductif peut également affecter la progression de la SEP. Alors que les femmes courent un risque accru de développer la SEP, les hommes atteints de SEP peuvent avoir un développement du handicap plus précoce et plus rapide. Bien qu’elles ne soient pas entièrement comprises, plusieurs études ont suggéré que la pathologie et l’invalidité progressives de la SEP s’accélèrent pendant la période de périménopause.sept De plus, la perte de production de stéroïdes spécifiques au sexe pourrait expliquer le phénomène des femmes atteintes de SEP qui semblent rattraper les hommes en termes d’invalidité au cours des dernières décennies de la vie, ont noté les auteurs de l’étude.
Pour l’avenir, les chercheurs ont conclu que « conformément aux tendances actuelles dans l’ensemble de la médecine, nous envisageons un avenir dans lequel les avantages cliniques découlent directement des décisions de traitement fondées sur des biomarqueurs et fondées sur la biologie », notant qu’en plus des modifications en cours, ce nouveau cadre exiger, “des efforts complets d’éducation des patients seront également nécessaires. En tant que tel, l’élaboration d’une feuille de route pour la mise en œuvre de tout nouveau cadre sera un objectif futur clé du Comité consultatif international sur les essais cliniques dans la sclérose en plaques.”1
