Traquer les causes génétiques du lupus pour personnaliser le traitement

Le lupus est une maladie auto-immune permanente, souvent douloureuse et parfois mortelle. Il existe aujourd’hui peu de traitements autres que les stéroïdes puissants destinés à affaiblir le système immunitaire d’un patient – ​​une thérapie qui comporte ses propres risques sérieux.

La bonne nouvelle est que de nouveaux traitements prometteurs sont en cours d’essais cliniques. Mais le terme lupus cache le fait que la maladie a des causes diverses, ce qui signifie que les traitements devront être hautement personnalisés pour garantir que chaque patient reçoive le médicament qui cible la mutation génétique spécifique responsable de sa variété de lupus.

Les chercheurs commencent tout juste à associer des mutations génétiques spécifiques à des sous-ensembles de patients atteints de lupus, permettant ainsi aux médecins de cibler les traitements sur ceux qui en bénéficieront le plus. Dans le cadre des dernières avancées, des chercheurs de l’Université de Californie à Berkeley rapportent dans un nouvel article la découverte de deux groupes de patients présentant des mutations génétiques presque identiques aux mutations que les chercheurs avaient précédemment identifiées chez la souris et dans les lignées cellulaires comme étant liées à des maladies auto-immunes. maladie.

Ces deux liens génétiques font partie des dizaines de mutations que l’équipe de l’UC Berkeley a récemment découvertes et liées au lupus, le tout dans un seul gène qui régule un principal suspect chez un sous-ensemble de patients atteints de lupus – des protéines appelées récepteurs de type péage (TLR), qui activent le système immunitaire. cellules pour reconnaître l’ADN et l’ARN étrangers.

Selon le responsable de l’étude Gregory Barton, professeur de biologie moléculaire et cellulaire à l’UC Berkeley, l’identification de ces mutations pourrait aider les médecins à proposer un traitement personnalisé aux patients présentant des TLR hypersensibles et, en particulier, des récepteurs TLR7 hypersensibles.

C’est passionnant car le médicament sera disponible par voie orale et fait actuellement l’objet d’essais cliniques.

Victoria Raël, étudiante diplômée

“Nous avons essentiellement une carte maintenant”, a déclaré Barton, qui est également enquêteur au Howard Hughes Medical Institute. « Ce n’est pas comme si toutes les personnes atteintes de lupus présentaient une mutation dans le gène qui provoque la suractivation des TLR et du TLR7. Mais il existe des médicaments mis en ligne qui inhibent très spécifiquement le TLR7. À mesure que nous séquencerons de plus en plus de personnes, il deviendra plus facile d’identifier ces patients et de leur prescrire ces médicaments. C’est bien mieux que le traitement actuel contre le lupus, qui est brutal.

“C’est passionnant car le médicament sera disponible par voie orale et fait actuellement l’objet d’essais cliniques”, a déclaré Victoria Rael, une étudiante diplômée de l’UC Berkeley qui, avec son camarade Julian Yano, est co-premier auteur de l’article.

Les résultats des tests génétiques et les détails des mutations des patients ont été publié aujourd’hui (23 mai) dans le Journal de médecine expérimentale.

Un problème de reconnaissance de « soi »

Les maladies auto-immunes, qui vont de la polyarthrite rhumatoïde et de la maladie de Crohn à la sclérodermie et à de nombreuses affections thyroïdiennes, proviennent d’attaques du système immunitaire contre les propres cellules de l’organisme qui détruisent les tissus normaux et sains.

De nombreuses maladies auto-immunes, dont le lupus, ont été associées à des problèmes liés aux récepteurs Toll-like (TLR) des cellules immunitaires, en particulier les récepteurs TLR7 et TLR8, qui reconnaissent l’ARN et l’ADN des virus et bactéries envahisseurs. Bien que les TLR soient essentiels à la mobilisation des défenses immunitaires de l’organisme contre ces envahisseurs, s’ils sont désaccordés, ils peuvent activer le système immunitaire contre les propres acides nucléiques de l’organisme, entraînant des symptômes douloureux. Des chercheurs de l’UC Berkeley ont montré que des dizaines de mutations du gène UNC93B1, qui régule les TLR, sont associées à des symptômes auto-immuns chez la souris et l’homme.

Victoria Rael et Gregory Barton, UC Berkeley

De nombreuses études ont associé au moins deux types de maladies auto-immunes, le lupus et le psoriasis, aux TLR, qui font partie du système immunitaire inné qui détecte initialement les envahisseurs étrangers, tels que les virus et les bactéries, et stimule une première ligne d’attaque. Normalement, les TLR sont délicatement réglés pour réagir uniquement à l’ADN et à l’ARN étrangers, mais si ce réglage est désactivé, ils peuvent réagir aux propres acides nucléiques d’un corps et aux protéines associées aux acides nucléiques, qui ressemblent beaucoup à ceux des agents pathogènes.

Ce qui rend cette réaction auto-immune si mortelle, c’est que les TLR activent également la défense de deuxième ligne de l’organisme, la réponse immunitaire adaptative la plus puissante, mobilisant les cellules T et B, les macrophages et d’autres cellules. Ces cellules lancent alors une attaque soutenue qui détruit les tissus sains du corps et provoque une inflammation chronique.

La forme la plus courante, le lupus érythémateux disséminé (LED), par exemple, se caractérise initialement par des éruptions cutanées, en particulier une éruption cutanée en forme de papillon sur le visage, mais plus tard par des lésions des articulations, des muscles, des organes et de la peau, provoquant des douleurs et des lésions cutanées. fatigue. On l’observe le plus souvent chez les femmes, dès l’adolescence. Le lupus, en général, est deux à trois fois plus répandu chez les femmes issues de nombreux groupes ethniques et raciales minoritaires que chez les femmes blanches.

… chez certaines personnes, le récepteur est plus réactif, donc maintenant des niveaux d’acides autonucléiques qui autrement ne stimuleraient pas le récepteur chez une personne normale activent le récepteur.

Gregory Barton, professeur de biologie moléculaire et cellulaire

“Nous pensons que la façon dont le système fonctionne est que si les acides nucléiques trouvent ces récepteurs, ils proviendront très probablement d’un virus”, a déclaré Barton. “Mais chez certaines personnes, le récepteur est plus réactif, donc maintenant des niveaux d’acides autonucléiques qui autrement ne stimuleraient pas le récepteur chez une personne normale activent le récepteur. Nous pensons que l’une des façons dont ces mutations fonctionnent est qu’elles produisent des niveaux d’acides auto-nucléiques qui ne seraient normalement pas stimulants, stimulants.

Barton et ses collègues de laboratoire ont étudié le rôle des TLR mal régulés dans le lupus, et en particulier l’une des principales protéines qui les régulent : UNC93B1, ou UNC en abrégé. Il y a plusieurs années, une équipe de boursiers postdoctoraux et d’étudiants diplômés de son laboratoire a examiné en culture cellulaire plus de 100 mutations génétiques du gène UNC pour voir lesquelles surstimulaient les TLR et constitueraient de bonnes cibles pour des études plus approfondies. Bien qu’ils aient publié certains détails dans des articles antérieurs, ils n’ont pas publié la liste complète car cela ne semblait pas avoir d’intérêt : presque aucune donnée n’était disponible sur les séquences du génome des patients atteints de lupus pour comparer avec les mutations qui surstimulaient les TLR.

Mais cela a changé ces dernières années, grâce à la chute des coûts du séquençage du génome. C’est ainsi que la mère d’une jeune fille atteinte d’une grave maladie auto-immune a découvert Barton. L’ADN de sa fille avait été séquencé et présentait une mutation dans une région de l’UNC que l’équipe de Barton avait notée dans un article antérieur.

Lupus dans la famille

Raël et Madeleine Weiss, étudiante de premier cycle, ont utilisé la même technique de criblage par culture cellulaire pour tester la nouvelle mutation de la jeune fille et ont découvert qu’elle avait un effet surstimulant, similaire à l’effet d’autres mutations dans cette zone du gène UNC. Étonnamment, la patiente présentait la mutation génétique sur un seul des deux allèles UNC, ce qui signifie qu’elle possédait un gène UNC normal, mais qu’elle souffrait toujours de graves symptômes auto-immuns.

Un ruban violet est porté pour promouvoir la sensibilisation au lupus.

Avec l’aimable autorisation des Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis

Barton et son équipe ont également contacté une famille de cinq personnes atteintes de lupus. Tous présentaient des mutations sur un allèle UNC dans une autre zone de la protéine UNC que l’équipe de Barton avait précédemment identifiée. Cette mutation, une fois criblée dans des lignées cellulaires, a également produit des TLR hyperactifs.

“Nous étions sceptiques quant au fait qu’une seule copie d’un gène suffirait à provoquer une maladie”, a déclaré Raël. “Ce n’est que lorsque nous avons introduit les mutations des patients dans des lignées cellulaires et constaté qu’elles conduisaient à une hyper-réactivité très convaincante des TLR que nous avons réalisé qu’elles avaient la possibilité d’être suffisantes pour provoquer une maladie.”

Rael et Yano ont ensuite répété le travail de dépistage précédemment effectué en laboratoire et ont confirmé que 32 mutations distinctes du gène UNC – environ un tiers des mutations testées – augmentaient au moins deux fois la sensibilité de TLR7 aux acides nucléiques. Environ cinq autres mutants ont augmenté la sensibilité de TLR7, mais dans une moindre mesure. Avant ces examens, seules deux mutations de la protéine UNC avaient été associées à une sensibilité accrue de TLR7 chez la souris, bien que trois mutations humaines supplémentaires aient été signalées au cours des deux derniers mois.

Barton espère qu’en publiant la liste complète des mutations d’hypersensibilité du TLR, les médecins pourront identifier d’autres patients atteints de lupus qui pourraient bénéficier des médicaments anti-TLR actuellement en cours d’essais cliniques. Un médicament, le M5049, ou Enpatoran, semble agir en se fixant sur deux récepteurs humains, TLR7 et TLR8, et en les empêchant de se lier aux acides nucléiques.

Rael, Yano et d’autres membres du laboratoire de Barton étudient plus en détail comment ces mutations UNC uniques affectent la manière dont un patient manifeste la maladie. Ils ont recréé les mutations de ces patients chez des souris afin de pouvoir modéliser le lupus humain.

« Avec les modèles murins, vous pouvez commencer à réfléchir à la manière dont, même si les mutations concernent la même protéine, les différents mécanismes de régulation du TLR se décomposent, aux cellules immunitaires qui sont activées en conséquence et à la manière dont cela peut entraîner des différences dans les symptômes. dont souffrent les patients », a déclaré Raël.

Le laboratoire tente également de comprendre comment l’UNC ajuste les TLR, ce qui pourrait se faire en régulant le nombre et la disposition des TLR sur les cellules immunitaires. Un plus grand nombre de TLR peut rendre une personne plus sensible au petit nombre d’acides autonucléiques circulant dans le corps.

“UNC93B1 est important pour amener les récepteurs à l’endroit où ils peuvent fonctionner, mais il est également important pour les réguler lorsqu’ils y arrivent”, a déclaré Barton. “La protéine est une manière très baroque d’essayer de décider si l’acide nucléique que vous venez de lier à un TLR provient d’un virus ou d’une de vos propres cellules.”

Il espère que les médecins ajouteront ce gène à la liste des gènes associés au lupus, « ainsi, s’ils constatent une mutation comme celle-ci, même une mutation hétérozygote, ils enquêteront plus en profondeur. »

Les autres auteurs principaux de l’article sont Bo Liu de l’Académie chinoise des sciences à Shanghai et Olivia Majer de l’Institut Max Planck de biologie des infections à Berlin, en Allemagne. Les co-auteurs comprennent également des médecins de l’UC San Francisco, de l’Université de Stanford et des hôpitaux du Missouri, de Caroline du Nord et de Washington.

Le travail a été financé en partie par le Lupus Research Institute et les National Institutes of Health (R01AI072429).

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2024-05-23 17:14:56
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