traitement par ARNm restaure Gal A dans les cellules cardiaques dérivées de Fabry | Étude sur le potentiel d’une nouvelle option thérapeutique pour la maladie de Fabry

Le traitement à l’ARN messager (ARNm) a restauré les niveaux d’activité de l’enzyme Gal A dans les cellules cardiaques dérivées de deux patients atteints de la maladie de Fabry présentant une atteinte cardiaque grave, a montré une étude.

L’ARNm thérapeutique a fourni les informations correctes contenues dans le GLA gène pour produire une enzyme Gal A entièrement fonctionnelle, qui est déficiente chez les personnes atteintes de Fabry.

Ces résultats soutiennent la poursuite du développement clinique de GLA L’ARNm comme option de traitement pour les maladies cardiaques liées à Fabry, a noté l’équipe de recherche.

L’étude cellulaire, «GLA-le traitement par ARN modifié abaisse les niveaux de GB3 dans les cardiomyocytes dérivés d’iPSC provenant d’individus affectés par Fabry», a été publié dans le Journal américain de génétique humaine.

La maladie de Fabry est caractérisée par un déficit héréditaire de l’enzyme alpha-galactosidase A (Gal A), qui entraîne la dégradation inefficace d’un corps gras appelé globotriaosylcéramide (Gb3).

En conséquence, le Gb3 s’accumule jusqu’à atteindre des niveaux toxiques dans les centres de recyclage des cellules, appelés lysosomes. À terme, cela provoque des dommages à divers organes et tissus, notamment les reins, le cœur, la peau et le système nerveux.

Le remplacement enzymatique est le traitement standard pour Fabry, qui fournit une source de Gal A fabriquée en laboratoire pour aider à décomposer le Gb3 et à soulager les symptômes. Malgré ses avantages, certains patients développent encore des maladies rénales ou cardiaques ou développent une réponse immunitaire contre cette protéine fabriquée en laboratoire, réduisant ainsi son efficacité. De plus, son coût élevé limite son utilisation à grande échelle.

La thérapie chaperon à petites molécules est une option alternative, qui peut augmenter l’activité de certaines versions anormales de Gal A, mais son utilisation couvre environ la moitié des patients Fabry.

L’ARNm est-il une option thérapeutique potentielle ?

Par conséquent, de nouvelles approches thérapeutiques bénéficieraient à cette population, a noté le groupe de recherche basé à l’Université de Melbourne en Australie.

Encoder les informations correctes du GLA Le gène en ARNm et sa transmission aux cellules où l’enzyme Gal A peut être produite constituent une méthode alternative potentielle de traitement de Fabry. L’ARNm est une molécule qui transporte l’information génétique de l’ADN vers la machinerie cellulaire de production de protéines, contribuant ainsi à créer des protéines essentielles à diverses fonctions cellulaires.

Cependant, avant de pouvoir être utilisé comme traitement, l’ARNm thérapeutique doit être modifié (ARNmod) pour éviter une réponse immunitaire inflammatoire à l’ARNm externe, que les cellules détectent comme étranger.

Des études précliniques chez la souris et les primates non humains ont montré que des effets systémiques (à l’échelle du corps) GLA Le traitement modRNA a restauré l’activité enzymatique Gal A, qui a été maintenue pendant plus de trois mois après une dose unique.

Pour étudier le potentiel du modRNA dans un modèle humain, l’équipe a généré des cellules du muscle cardiaque dérivées d’un patient Fabry présentant de très faibles niveaux d’activité Gal A et une atteinte rénale et cardiaque sévère. De nombreuses caractéristiques de Fabry ont été récapitulées dans ces cellules, notamment l’accumulation excessive de Gb3 dans les lysosomes.

Livrer GLA Le modRNA appliqué à ces cellules du muscle cardiaque, utilisant des nanoparticules lipidiques comme vecteur, a augmenté les niveaux d’enzyme Gal A, « démontrant l’efficacité de cette méthode », a écrit l’équipe.

En utilisant deux méthodes de détection différentes, GLA Le traitement par modRNA a réduit de manière significative les niveaux de Gb3 et le nombre de lysosomes GB3-positifs dans les cellules cardiaques dérivées du patient.

Ces résultats ont été confirmés à l’aide de cellules cardiaques dérivées d’un autre individu présentant différents défauts Gal A sous-jacents à une forme classique sévère de la maladie de Fabry.

L’analyse des protéines à l’échelle cellulaire a démontré une augmentation significative de Gal A, comme prévu. Parmi six protéines trouvées élevées dans les lysosomes de ces cellules cardiaques, trois ont été significativement réduites avec le traitement Gal A modRNA.

Étant donné que toutes les protéines n’ont pas été réduites, les chercheurs ont suggéré que cela « pourrait refléter l’incapacité des thérapies de remplacement enzymatiques basées sur le modRNA à sauver complètement la physiopathologie de la maladie de Fabry ». Ils ont noté que les concentrations de GB3 dans les cellules musculaires cardiaques Fabry traitées n’étaient pas réduites aux niveaux observés dans les cellules témoins saines.

« Ces résultats soutiennent la poursuite du développement clinique de GLA modRNA comme modalité de traitement pour les pathologies cardiaques de la maladie de Fabry », ont conclu les chercheurs.