Le ruxolitinib, un médicament approuvé en clinique, a supprimé un modèle murin de mélanome résistant aux bloqueurs de points de contrôle immunitaires.
Au cours de la dernière décennie, les bloqueurs de points de contrôle immunitaires, ou ICB, ont révolutionné le traitement de divers cancers avancés, y compris le mélanome, le cancer de la peau le plus agressif qui était considéré comme largement incurable il n’y a pas si longtemps. Cependant, les trois quarts des patients atteints de mélanome avancé sont résistants aux ICB.
Maintenant, dans un rapport publié dans Nature Communications, les chercheurs révèlent une cible potentielle – en utilisant le médicament cliniquement approuvé ruxolitinib – pour supprimer les mélanomes résistants à l’ICB.
« Étant donné que le ruxolitinib est cliniquement approuvé et testé chez des patients atteints de tumeurs solides avancées, de cancer du poumon non à petites cellules et de cancer du sein triple négatif, notre étude justifie des tests supplémentaires du ruxolitinib chez des patients atteints de mélanome avancé résistant aux ICB », a déclaré Lewis Zhichang Shi, MD, Ph.D., professeur agrégé à l’Université de l’Alabama au Département de radio-oncologie de Birmingham.
Shi note que le ruxolitinib devra probablement être combiné avec d’autres modalités thérapeutiques pour obtenir une guérison à long terme.
Depuis une demi-douzaine d’années, on savait que la perte tumorale de la signalisation de l’interféron gamma était un mécanisme majeur de résistance contre deux médicaments ICB, anti-CTLA-4 et anti-PD-1. Cependant, les moyens de surmonter cette résistance restaient insaisissables.
Cette perte de signalisation de l’interféron-gamma dans les mélanomes humains est causée par une dérégulation des gènes dans la voie de signalisation de l’interféron-gamma. Cependant, dans les modèles de souris, les mutations knock-down n’ont pas montré comment une perte de signalisation de l’interféron-gamma dans les cellules tumorales modulait l’activité des cellules T infiltrant la tumeur, ou TIL, car ces modèles contiennent encore une certaine signalisation de l’interféron-gamma. Les cellules immunitaires TIL sont vitales pour le contrôle du cancer car elles sont capables de détecter et de détruire les tumeurs. Cependant, dans un contre-mouvement, les cancers apprennent à échapper à cette destruction en augmentant les protéines de point de contrôle immunitaire à la surface de leurs cellules, et ces protéines de surface envoient un signal «off» aux TIL.
Ainsi, les chercheurs dirigés par Shi et le président du département de radio-oncologie de l’UAB, James A. Bonner, MD, ont créé un modèle de mélanome de souris plus propre en supprimant le gène récepteur de la signalisation interféron-gamma. Ils ont utilisé ce modèle de knock-out amélioré – appelé IFNγR1KO – pour sonder les mécanismes de résistance aux ICB et comment les mélanomes IFNγR1KO modifient la réponse des TIL aux ICB.
Comparés aux mélanomes non knock-out, les mélanomes IFNγR1KO de souris ont montré une infiltration réduite de TIL tels que les lymphocytes T tueurs CD8, et les TIL avaient une activité immunitaire réduite contre les tumeurs. Cela a révélé que la signalisation normale de l’interféron gamma dans le mélanome joue un rôle important dans la formation des TIL. Pour corroborer ces résultats précliniques, les chercheurs, en collaboration avec Zechen Chong, Ph.D., professeur adjoint au Département de génétique et d’informatique de l’UAB, ont également effectué une analyse bioinformatique des données sur le mélanome humain de The Cancer Genome Atlas. Ils ont découvert que les mélanomes avec une signalisation interféron-gamma atténuée présentaient également une diminution de l’expression des gènes de signature des lymphocytes T, indiquant une infiltration et une fonction réduites des lymphocytes T.
Mécaniquement, les mélanomes de souris IFNγR1KO avaient un réseau de protéines tyrosine kinases actives en continu centrées sur les kinases JAK1 / 2 activées, et cette voie de signalisation intracellulaire était médiée par la signalisation mTOR activée.
Le ruxolitinib est un inhibiteur de JAK1/2. Les chercheurs ont découvert que le ruxolitinib supprimait la croissance cancéreuse des mélanomes IFNγR1KO, mais pas les mélanomes témoins. L’épuisement expérimental des cellules T ou du facteur de nécrose tumorale de l’hôte a complètement abrogé l’efficacité du ruxolitinib, ce qui a conduit les chercheurs à conclure que la suppression par le ruxolitinib des mélanomes IFNγR1KO dépend des cellules T et du facteur de nécrose tumorale de la cytokine hôte. Les chercheurs ont également découvert que le ruxolitinib médie son effet thérapeutique en reprogrammant les TIL, et non en tuant directement les cellules tumorales.
Shi et Bonner disent qu’ils sollicitent maintenant activement un intérêt clinique pour explorer l’inhibition de JAK1/2 comme stratégie pour contourner la résistance à l’ICB chez les patients atteints de mélanome, un besoin médical urgent non satisfait.
Co-premiers auteurs du étude, “La suppression sélective du mélanome dépourvu de la voie IFN-γ par l’inhibition de JAK dépend des cellules T et de la signalisation TNF de l’hôte”, sont Hongxing Shen, chercheur postdoctoral au laboratoire Shi, et Fengyuan Huang, Ph.D. étudiant dans le groupe Chong.
Les autres co-auteurs sont Xiangmin Zhang, Wayne State University, Detroit, Michigan ; et Hoa Quang Trummell, Joshua C. Anderson, John Fiveash, Markus Bredel, Eddy S. Yang et Christopher D. Willey, Département de radio-oncologie de l’UAB.
À l’UAB, la radio-oncologie et la génétique sont des départements de la Marnix E. Heersink School of Medicine. Shi est un scientifique et Bonner un scientifique principal au O’Neal Comprehensive Cancer Center de l’UAB.
Le soutien est venu du département de radio-oncologie de l’UAB et d’un prix O’Neal Invests Pre-R01 ; Les National Institutes of Health accordent CA230475-01A1, CA259721-01A1 et GM138212 ; Bourse d’études V2018-023 de la Fondation V ; Programmes de recherche médicale dirigés par le Congrès du département de la Défense des États-Unis subvention ME210108 ; Subvention CLIP de l’Institut de recherche sur le cancer CRI4342 ; et bourse de recherche institutionnelle de l’American Cancer Society 91-022-19.
