Erin Michos, MD, MHS: Lomitapide [Juxtapid] est un inhibiteur oral de la protéine de transfert microsomique. Il est vraiment responsable du trafic de triglycérides et de phospholipides dans les chylomicrons et les VLDL [very-low-density lipoprotein] particules lors de leur assemblage dans l’intestin et le foie. Essais avec HoFH [homozygous familial hypercholesterolemia] ont montré une réduction d’environ 50 % avec le lomitapide lorsqu’il est ajouté au traitement standard. Il peut avoir un LDL assez important [low-density lipoprotein] abaissement. Mais le grand défi est qu’il peut y avoir des GI [gastrointestinal] des effets indésirables et il peut y avoir une hépatotoxicité. Le lomitapide peut causer de graves dommages au foie et peut provoquer des élévations et une transaminite. Dans certains des essais, jusqu’à 34 % des patients ont présenté des élévations de leur ALT [alanine transaminase] ou ASAT [aspartate transaminase], environ 3 fois ou plus ci-dessus anormal. Une transaminite si importante et la troisième, le lomitapide, peuvent également élever les graisses hépatiques. Donc, en raison de ces effets indésirables potentiels graves, il n’est disponible que dans le cadre de ce programme de stratégie d’évaluation et d’atténuation des risques, REMS, qui nécessite une surveillance régulière des tests hépatiques. Les prescripteurs doivent être inscrits au REMS afin de pouvoir être conseillés sur la manière de surveiller ces effets secondaires. Et donc pour cette raison, c’est généralement, son utilisation est limitée aux centres lipidiques et aux cliniques lipidiques dédiées, c’est pourquoi lors du diagnostic de HoFH ; tous les patients atteints d’HFHo doivent être référés à un spécialiste des lipides.
Eliot Brinton, MD : Nous devons regarder au-delà de l’aphérèse. L’aphérèse chez certains patients est adéquate, [but] chez de nombreux patients, ce n’est pas le cas. Certains patients ne tolèrent pas l’aphérèse. Cela ne fonctionne tout simplement pas pour eux. La logistique c’est trop. Ils ne peuvent pas sacrifier autant de leur emploi du temps. Et le voyage est trop. Il existe une aide pour les déplacements qui aide beaucoup de patients, mais tous les patients ne peuvent pas faire d’aphérèse. Bien que, d’après mon expérience, beaucoup le puissent, peut-être même la majorité des patients éligibles peuvent en fait le faire à long terme. Vers quoi se tourne-t-on ensuite ? Je regarderais le lomitapide. C’est un médicament que nous avons depuis longtemps. Il a été approuvé pour la première fois aux États-Unis il y a 10 ans en 2012, ce qui est merveilleux car nous avons maintenant une bonne expérience avec lui sur le marché libre, mais aussi dans les essais cliniques qui ont été menés avant 2012. Nous avons en fait plusieurs décennies avec du lomitapide, et cela me rassure.
Il bloque la production de VLDL dans le foie et également de chylomicrons dans l’intestin. Maintenant, le foie est là où nous voulons que cela fonctionne car les VLDL sont la seule source de LDL. Si vous le pouvez, au lieu d’essayer d’éliminer les LDL via le récepteur LDL, si vous allez simplement arrêter la production de LDL, vous pouvez l’arrêter de façon spectaculaire. Cela fonctionne très bien. Mais il y a une conséquence indésirable potentielle dans le foie, cette graisse hépatique augmentera chez la plupart des patients. Et puis il y a une conséquence négative potentielle dans l’intestin parce que si vous bloquez la production de chylomicrons dans l’intestin, vous bloquez l’absorption des graisses. La graisse ne peut pas être très bien absorbée, donc une partie pénètre dans l’intestin, provoquant des douleurs abdominales. S’il n’est pas très bien absorbé dans la lumière intestinale, il diminuera et vous pourrez en fait avoir la diarrhée. Vous devez faire très attention à la consommation de matières grasses. Il n’est pas nécessaire que ce soit un apport total minimum en matières grasses, mais vous devez manger moins de matières grasses que la plupart des gens en Occident, ce qui représente un fardeau pour le patient. Ils doivent faire ça. Il y a un REMS aux États-Unis, ce qui signifie que nous nous adressons à la FDA, nous nous qualifions pour pouvoir suivre leur type de modèle que nous devons suivre. Enzymes hépatiques pour regarder la graisse du foie. C’est donc l’inconvénient. L’avantage du lomitapide, c’est qu’il est approuvé depuis 20 ans, et plus longtemps que cela en termes de diverses études qui ont été réalisées. Certaines données de registre sont très impressionnantes aux États-Unis, et plus encore en Europe, qui montrent de très bonnes preuves d’une très forte baisse des événements cardiovasculaires. Environ 3 quarts des événements semblent être prévenus par ce médicament, ce qui représente une baisse spectaculaire chez les personnes à très haut risque. Ces données sont très, très encourageantes. Le fait que la graisse du foie n’a pas tendance à augmenter avec le temps est également encourageant. Au départ, nous avions tous des données sur quelques années environ, et cela augmentait. Nous étions inquiets, est-ce que cela va continuer à augmenter et provoquer une insuffisance hépatique ? Ces données n’ont pas encore été présentées à la FDA, elles ne figurent donc pas sur l’étiquette du lomitapide aux États-Unis. Mais nous avons de très bonnes données maintenant qu’il y a définitivement un plateau. Aucun de ces patients, dont beaucoup sont sous lomitapide depuis 20 ans ou plus, n’a en fait évolué vers quelque chose de plus grave dans le foie, c’est donc une bonne idée de garder un œil sur la graisse du foie et les transaminases. Je ne dis pas que nous devrions contourner le REMS et les directives en place sur l’étiquette, mais je suis rassuré que même si la graisse du foie augmente, elle ne continue pas d’augmenter. Il ne semble pas causer de séquelles à long terme. Et en parlant de long terme, il a d’excellentes preuves pour réduire la majorité des événements cardiovasculaires. J’aime le lomitapide pour ces raisons, même si c’est fastidieux. Un dernier point à propos du lomitapide est que vous devez être prêt à augmenter la dose. C’est un peu comme les GLP-1 [glucagon-like peptide-1]. Ceux-ci sont maintenant très courants et très populaires. Mais tout comme les GLP-1, vous ne commencez pas par la dose la plus élevée en premier. Il faut monter très progressivement et laisser le patient s’y adapter. À certains égards, la capacité à réduire les graisses alimentaires est un plus, car le patient a la possibilité de contrôler ses propres symptômes, ce qui n’est pas tellement le cas pour les GLP-1. Si vous pensez aux GLP-1, c’est vraiment l’histoire avec le tractus gastro-intestinal et les symptômes gastro-intestinaux du lomitapide. Et le nom du jeu est de doser le patient vers le haut ou vers le bas selon les besoins, soit pour les symptômes gastro-intestinaux ou les élévations des transaminases, puis bien sûr pour l’efficacité. Il a une dose maximale de 60 mg. À cette dose, il fera baisser le LDL de 50 %, voire plus. Il y a des patients qui ont une réponse supérieure à 50 %. Et de nombreux patients atteindront près de 50 %, ou à 50 % avec bien moins de 60 mg. Vous personnalisez considérablement votre traitement en fonction des effets secondaires et de la réponse du patient, et vous essayez d’obtenir la meilleure réponse possible avec soit aucun symptôme, soit des symptômes tolérables minimes.
Seth Baum, MD : Dans la prise en charge de l’HFHo, nous utilisons plusieurs médicaments. Nous le faisons plus que dans HeFH [heterozygous familial hypercholesterolemia]. Si nous nous souvenons, FH hétérozygote est une situation dans laquelle 1 parent donne la mutation, ou si nous n’avons pas identifié la mutation, la maladie. Dans HoFH, ce sont les deux parents. Et ce que cela signifie, c’est que le récepteur LDL est endommagé, soit défectueux ou nul de chaque parent dans le scénario typique où les mutations se trouvent dans le récepteur LDL. Donc, ce que cela signifie, ce sont nos médicaments, nos médicaments standard, les statines, l’ézétimibe, le PCSK9 [proprotein convertase subtilisin/kexin type 9] inhibiteurs, qui agissent en régulant à la hausse les récepteurs LDL, puisqu’il y a des dommages des deux côtés, ces médicaments sont beaucoup moins efficaces que dans l’HeFH. Par conséquent, nous devons accumuler plus de médicaments. En règle générale, aussi puisque nous commençons à un niveau de LDL beaucoup plus élevé que dans l’HeFH, nous ne nous rapprochons tout simplement pas de notre objectif, même après avoir accumulé ces médicaments. Nous avons donc besoin de médicaments qui fonctionnent indépendamment du récepteur LDL. Il y a 2 grandes possibilités disponibles. L’un s’appelle le lomitapide. L’autre est l’évinacumab [Evkeeza]. Le lomitapide est un inhibiteur microsomique de la protéine de transfert des triglycérides et agit essentiellement en empêchant la particule VLDL dans le foie ou le chylomicron dans l’intestin de se développer correctement. Certains effets secondaires peuvent être un foie gras, une intolérance gastro-intestinale et une accumulation de graisse dans l’intestin. Il s’agit d’un traitement oral qui réduit considérablement le LDL, d’environ 50 %. L’évinacumab est un ANGPTL3 [angiopoietin-like protein 3] inhibiteur, qui agit également indépendamment du récepteur LDL. Cela libère en quelque sorte la lipase endothéliale et la lipoprotéine lipase, et la lipase endothéliale en particulier est importante ici. Il permet aux précurseurs, les précurseurs du cholestérol LDL d’être captés par le foie et dégradés et donc non créés. Le corps ne crée pas autant de particules de LDL et, par conséquent, le LDL peut chuter d’environ 50 %. C’est un IV [intravenous] perfusion mensuelle. C’est une excellente thérapeutique qui a été approuvée pour les adolescents et les adultes l’année dernière et qui est une thérapeutique très efficace. Nous devons donc utiliser davantage ces thérapies indépendantes des récepteurs LDL dans la gestion de l’HFHo. Il y a un autre traitement qui n’est malheureusement pas aussi facilement disponible et c’est l’aphérèse des lipoprotéines, ou aphérèse des LDL, qui est une procédure qui est disponible, je pense, dans environ 40 centres au pays. On le fait en Floride dans mon centre [Florida Atlantic University College of Medicine, Boca Raton, FL,] et c’est essentiellement une technique par laquelle les patients viennent chaque semaine ou toutes les deux semaines, se font retirer du sang d’une veine du bras, passent à travers une machine de filtration, et les particules de LDL, n’importe quel ApoB [apolipoprotein B] particule, franchement, est retiré du corps. LDL chute d’environ 75 %, LPL-A [lipoprotein lipase-A] diminue également ce montant. Et le processus prend environ 3 heures environ.
Ce n’est vraiment pas une procédure très inconfortable. La partie inconfortable, franchement, est l’accès IV. Après cela, il est allongé sur une chaise confortable à regarder la télévision pendant 3 heures. Il s’agit d’une interruption de la vie, il serait donc préférable de ne pas avoir à le faire, mais cela réduit très efficacement le cholestérol LDL au fil du temps et nous pensons également qu’il réduit le risque d’événements cardiovasculaires.
Transcription éditée pour plus de clarté.
