Au cours d’une table ronde basée sur des cas, Ashley Evan Ross, MD, PhD, a passé en revue les options thérapeutiques pour un patient atteint d’un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible.
Targeted OncologyTM : Quelles options thérapeutiques envisageriez-vous pour ce patient atteint d’un cancer de la prostate métastatique à volume élevé et n’ayant pas d’hormone ?
ROS : Basé sur le NCCN [National Comprehensive Cancer Network] recommandations pour le cancer de la prostate, la polythérapie pour la maladie M1 est l’approche privilégiée.1 Donc ADT [androgen deprivation therapy]plus abiratérone [Zytiga]ADT plus apalutamide [Erleada]ADT plus enzalutamide [Xtandi]ou ADT plus chimiothérapie, qui sont toutes des recommandations de catégorie 1.
Maintenant, l’ADT seul n’est pas étayé par des preuves de catégorie 1. C’est un [worse] thérapie que de faire de l’ADT plus un inhibiteur de l’axe des androgènes ou plus une chimiothérapie, et c’est donc une catégorie 2A recommandation. Les résultats récemment publiés non inclus dans les lignes directrices provenaient de l’essai PEACE1 [NCT01957436] et l’essai ARASENS [NCT02799602]qui avaient tous deux ADT plus chimiothérapie plus darolutamide [Nubeqa]un récepteur aux androgènes [AR] bloqueur ou abiratérone.
Pourquoi les directives du NCCN contiennent-elles une recommandation de catégorie 1 pour ces options ?
L’ADT plus 6 cycles de chimiothérapie et l’ADT seul faisaient partie de l’essai CHAARTED [NCT00309985] et essai STAMPEDE [NCT00268476] qui a testé la stratégie. Il y a une survie globale [OS] bénéficier s’il s’agit d’un cancer de la prostate hormono-sensible nouvellement diagnostiqué et que vous offrez à cet homme 6 cycles de docétaxel [Taxotere] plus ADT ou ADT seul, et ils prolongent leur survie d’environ 1 an environ.
Et si nous pouvions éviter la chimiothérapie et faire une thérapie bimodale avec ADT plus un agent oral comme l’abiratérone, qui arrête l’enzyme CYP17A1 et, ce faisant, arrête les androgènes exogènes des surrénales ou de la tumeur elle-même ? Cela a été fait dans la LATITUDE [NCT01715285] et les essais STAMPEDE qui montrent à nouveau un bénéfice de la SG de plus d’un an par rapport à l’ADT seul.
Certains essais examinaient l’ajout d’un inhibiteur de l’AR avec des mécanismes d’action trimodaux comme l’apalutamide ou l’enzalutamide. Ceux-ci bloquent la liaison au récepteur, la translocation vers le noyau et la transcription des gènes sensibles aux androgènes. Lorsque ceux-ci sont ajoutés, nous constatons également un avantage de la SG dans ces groupes, prolongeant à nouveau la survie par rapport à l’ADT seul.
Les données les plus récentes proviennent des données PEACE1 et ARASENS, qui utilisent des mécanismes d’action trimodaux avec un inhibiteur AR, ADT et une chimiothérapie. Il y avait, en particulier dans la maladie à volume élevé, un avantage de SG avec la thérapie trimodale.2 Les données de l’essai PEACE1 ont été publiées dans le Lancette en avril 2022.3 Les données de l’essai ARASENS ont été publiées dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre en mars 2022.4
Quelles données soutiennent l’utilisation de la thérapie bimodale par rapport à l’ADT seul ?
L’étude TITAN [NCT02489318] avait une sélection thérapeutique bimodale apalutamide et ADT vs ADT seul. [The data were] publié dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre Il y a quelques années,5 et il y a eu une mise à jour qui a également été publiée après cela.6 L’essai TITAN est un exemple de [the type of therapy] nous disons que la plupart de vos patients devraient être sous tension. Il s’agissait d’un essai de phase 3 ouvert à tous avec 1052 patients. Ils étaient [randomly assigned] recevoir un apalutamide par voie orale, qui est un inhibiteur des RA plus ADT contre ADT seul.
Le suivi médian était d’environ 40 mois [at last reporting]. Si le patient avait une thérapie combinée d’apalutamide plus ADT, il avait une meilleure SG. Cet essai a été signalé pour la première fois à environ 2 ans. Après l’avoir signalé, parce que l’apalutamide faisait vivre les gens plus longtemps d’environ 30 %, ils ont autorisé le croisement, et beaucoup de gens ont traversé pour recevoir une thérapie bimodale avec l’apalutamide s’ils étaient sous placebo seul. Ainsi, ils ont ajusté le groupe placebo pour les personnes qui ont traversé. [The reduction in risk of death with the bimodal therapy] était de 30 % ou 35 %. Après ajustement pour le croisement, la réduction du risque de décès était de 48 % [HR, 0.52; 95% CI, 0.42-0.64; P < .0001]. La thérapie bimodale est donc nettement meilleure que la TDA seule si vous vous adaptez au croisement.
Lorsqu’ils ont examiné attentivement la qualité de vie de ces patients, la qualité de vie était similaire par FACT-P [Functional Assessment of Cancer Therapy–Prostate], qui est un résultat rapporté par les patients, parmi les groupes ayant reçu un placebo ou un traitement bimodal. En fait, à mesure que vous vous rapprochez d’une durée de survie plus longue, cela favorise la thérapie bimodale. Tous les critères d’évaluation secondaires ont également été atteints au-delà du seul critère d’évaluation principal de la SG. La toxicité était faible, en particulier lorsqu’elle était ajustée en fonction de la durée du traitement. Les fractures et les chutes étaient très similaires. Les personnes qui ont reçu l’apalutamide avaient [a higher rate of] éruption cutanée que les personnes avec ADT seul.5,6
Et si l’ECOG de base [status] était un peu plus élevé, 1 au lieu de 0 ? Et si l’âge était plus élevé et qu’ils avaient plus de 75 ans ? En profiteraient-ils ? Les parcelles forestières sont des analyses de sous-ensembles, et elles sont limitées car ce sont des analyses de sous-ensembles. Pourtant, la thérapie de type bimodal est largement favorisée par rapport à l’ADT plus placebo dans pratiquement toutes les analyses de sous-groupes, à l’exception des patients qui avaient déjà reçu du docétaxel, qui est en soi une thérapie bimodale, en quelque sorte, et nous ne voyons pas que OS bénéficier à. Ils ont vu une survie sans progression [PFS] avantage, mais pas un avantage de SG, pour ce sous-ensemble de patients. Mais la thérapie bimodale a eu un avantage dans tous les autres sous-groupes ; par conséquent, il est préférable. Il a augmenté la SG et le risque relatif après ajustement était d’environ 0,5, soit une amélioration de 2 fois, ce qui était dans toutes les catégories, même pour les patients de plus de 75 ans.6 [In summary]l’ADT plus l’apalutamide a un effet bénéfique sur la SG dans tous les sous-groupes et il est très bien toléré.
Quelles données soutiennent l’utilisation de la thérapie trimodale par rapport à la thérapie bimodale chez un tel patient ?
Il est important de parler des essais PEACE1 et ARASENS. À quoi ressemblent les données pour cette thérapie trimodale ? PEACE1 essayait de répondre à beaucoup de choses dans un procès international. Il avait une conception d’essai où ils essayaient d’obtenir environ 1000 patients [on] combinaisons pour le cancer de la prostate métastatique de novo hormono-sensible.
Ils essayaient de dire ce qu’il y avait de mieux : ADT seul, ADT plus radiothérapie de la tumeur primaire, ADT plus abiratérone, ADT plus abiratérone plus radiothérapie, le tout avec ou sans docétaxel. La Lancette article centré sur le bras ADT plus docétaxel seul vs le bras thérapie trimodale [ADT, docetaxel, abiraterone]. Ils ont découvert que le système d’exploitation avec [ADT, abiraterone, docetaxel] était meilleur que l’ADT standard seul ou avec le docétaxel. C’était donc la thérapie trimodale contre la thérapie bimodale.3
Ils ont constaté des améliorations chez les personnes suivant les normes de soins avec le docétaxel. L’amélioration avec la thérapie trimodale avec l’abiratérone n’était que chez les patients à volume élevé. Donc, s’il y a une maladie à volume élevé, comme le patient que nous avons présenté avec des métastases hépatiques, et que vous lui administrez la thérapie trimodale, il y a une amélioration de sa SG [HR, 0.72; 95.1% CI, 0.55-0.95; P = .019], ce qui est cliniquement et statistiquement significatif. Cela prolonge leur durée de vie d’environ 1,5 an.3
Maintenant, s’ils avaient une maladie à faible volume lors de la présentation – donc moins de, disons, 5 métastases – si vous les comparez au docétaxel plus ADT par rapport au docétaxel, ADT, plus abiratérone, il n’y a aucun avantage [HR, 0.83; 95.1% CI, 0.50-1.39; P = .66]. Ce que montrent les données PEACE1, c’est que la thérapie trimodale est probablement mieux réservée à votre maladie métastatique présentant un volume élevé de novo.3 La thérapie bimodale de l’essai TITAN est destinée à votre maladie à tout venant qui est métastatique, à faible volume ou à volume élevé, car il y a un avantage.
La réponse dans les maladies à faible volume est-elle due à la toxicité ?
Ce que j’ai vu dans les données, c’est que plus n’est pas toujours mieux. Je ne pense pas que les toxicités étaient bien pires. Lorsque nous avons ajouté de l’abiratérone au docétaxel plus ADT, nous n’avons pas observé de beaucoup plus de toxicités. C’était surtout [grade 3 to 5] l’hypertension, qui était de 21 % dans le groupe trimodal contre 13 % dans le groupe docétaxel plus ADT seul, et peut-être un peu plus de toxicité hépatique à 6 % contre 1 %. La plupart des autres EI étaient de moindre intensité et gérables.3 Je pense donc que, comme dans les résultats de TITAN, vous obtenez une réponse tellement importante avec la thérapie bimodale qu’elle fonctionne tellement mieux que l’ADT seul. La question est de savoir combien vous obtenez de plus lorsque vous ajoutez la chimiothérapie. Je sais que ce n’est pas exactement la façon dont les essais ont été conçus, mais combien mieux [efficacy] recevez-vous avec la chimiothérapie ou combien avez-vous besoin d’un trimodal ?
[In the TITAN study]les parcelles forestières favorisent la combinaison bimodale apalutamide plus ADT pour les maladies à faible volume [more than high-volume disease]. Donc, plus c’est généralement mieux mais pas toujours mieux. La thérapie bimodale a fait un si bon travail avec la maladie à faible volume que je pense que vous pourriez tirer un bénéfice marginal de la thérapie trimodale. Donc, la question est, allez-vous voir un avantage pour le système d’exploitation en ajoutant de l’abiratérone ? C’est là que ça a échoué. Mon interprétation de ces données et du TITAN et d’autres données est que pour les maladies à faible volume, nous avons des discussions avec nos patients sur la thérapie bimodale. Mais qu’est-ce que cette thérapie bimodale va être? Est-ce un inhibiteur AR comme l’apalutamide ? Est-ce l’abiratérone, un [androgen] inhibiteur de synthèse, ou on fait 6 cycles de docetaxel et on regarde ?
Une maladie de faible volume avec un score de Gleason élevé fait-elle une différence avec la thérapie trimodale ?
Il va y avoir des nuances à la périphérie. Donc, si vous allez à l’essai ARASENS, ce que cela a soulevé, c’est que nous ne devrions jamais considérer les définitions des maladies à volume élevé et faible comme des définitions rigides. Il y avait la définition CHAARTED pour les maladies à volume élevé ou faible et il y avait la définition LATITUDE des maladies à haut risque et à faible risque dans le contexte métastatique. Comment comptabilise-t-on la note ? Si je vois un patient qui a techniquement une maladie de faible volume parce qu’il a 10 métastases, toutes dans le bassin, mais que son grade de Gleason est de 5 + 4 = 9, je m’inquiète pour ce patient. Si j’ajoute que le patient a 55 ans, devrais-je être paralysé par l’idée que techniquement, selon la définition CHAARTED, il a une maladie à faible volume ?
Je pense qu’il y a des patients [for whom], même s’ils sont “CHAARTED” à faible volume, nous savons qu’ils ont une maladie agressive ; nous savons que la personne a un bon état de performance, mais sa situation limitant la vie sera certainement le cancer de la prostate. Alors, la thérapie trimodale pourrait-elle leur convenir ? Quand le procès ARASENS [data were] publié, qui était une thérapie trimodale utilisant le darolutamide, l’ADT et le docétaxel, ils n’utilisaient pas cette restriction de la maladie à volume élevé ou faible.4 Ils ont essentiellement dit: «Nous voulons des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible qui sont candidats à la chimiothérapie.»
Les oncologues médicaux et d’autres ont ensuite recruté sélectivement des patients.
Ainsi, la plupart de ces patients avaient soit une maladie à volume élevé, soit des patients de haut grade avec une maladie à faible volume qui étaient en bonne santé. On savait qu’ils allaient avoir un problème. Ce sont des patients auxquels vous penseriez habituellement jeter l’évier de la cuisine. Ils étaient [randomly assigned] à la thérapie trimodale “l’évier de la cuisine” par rapport à la thérapie bimodale.
Dans ce cas, la thérapie bimodale était le docétaxel plus ADT contre une thérapie trimodale qui ajoutait du darolutamide. Il y avait un avantage pour l’approche trimodale à la fois dans le temps jusqu’à la maladie résistante à la castration et dans la SG. Certains patients ont une maladie de haut grade mais de faible volume. On sait que la maladie est agressive et va être un mauvais acteur, alors vous voudrez peut-être faire une thérapie trimodale. La qualité de vie semble correcte même avec la thérapie trimodale et les toxicités sont tolérables.
RÉFÉRENCES:
1. NCCN. Directives de pratique clinique en oncologie. Cancer de la prostate, version 4.2022. Consulté le 6 septembre 2022. https://bit.ly/3qcTto2
2. Ong S, O’Brien J, Medhurst E, Lawrentschuk N, Murphy D, Azad A. Options de traitement actuelles pour le cancer de la prostate métastatique hormono-sensible nouvellement diagnostiqué – une revue narrative. Traduire Androl Urol. 2021;10(10):3918-3930. doi:10.21037/ tau-20-1118
3. Fizazi K, Foulon S, Carles J, et al ; PEACE-1 Enquêteurs. Abiratérone plus prednisone ajoutée à la thérapie de privation androgénique et au docétaxel dans le cancer de la prostate métastatique de novo sensible à la castration (PEACE-1): une étude multicentrique, ouverte, randomisée, de phase 3 avec un plan factoriel 2 × 2. Lancette. 2022;399(10336):1695-1707. doi:10.1016/S0140-6736(22)00367-1
4. Smith MR, Hussain M, Saad F, et al ; Enquêteurs de l’essai ARASENS. Darolutamide et survie dans le cancer de la prostate métastatique hormono-sensible. N anglais J méd. 2022;386(12):1132-1142. doi:10.1056/NEJMoa2119115
5. Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, et al ; Enquêteurs TITAN. Apalutamide pour le cancer de la prostate métastatique sensible à la castration. N anglais J méd. 2019;381(1):13-24. doi:10.1056/NEJMoa1903307
6. Chi KN, Chowdhury S, Bjartell A, et al. Apalutamide chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique sensible à la castration : analyse finale de la survie de l’étude TITAN de phase III randomisée, en double aveugle. J Clin Oncol. 2021;39(20):2294-2303. doi:10.1200/JCO.20.03488
