Pour les patients atteints de lymphome, de myélome multiple ou de certains types de leucémie, le traitement par des cellules T chimériques réceptrices d’antigènes (cellules CAR T) est parfois la dernière chance de vaincre le cancer. Le traitement consiste à prélever des lymphocytes T dans le sang du patient et à leur ajouter des récepteurs artificiels – les CAR – en laboratoire. Gardiens de notre système immunitaire, les lymphocytes T patrouillent en permanence dans nos vaisseaux sanguins et nos tissus, où ils traquent les structures étrangères. Équipés de CAR, les lymphocytes T peuvent également détecter des structures de surface très spécifiques sur les cellules cancéreuses. Une fois que les cellules CAR T sont rendues au patient par perfusion, elles circulent dans le corps comme une sorte de médicament vivant qui peut se lier à des cellules tumorales très spécifiques et les détruire.
Les cellules immunitaires modifiées restent dans le corps en permanence et se multiplient. Si le cancer réapparaît, ils reviendront à l’action. C’est la théorie, du moins. Mais en pratique, de nombreux patients rechutent encore. En effet, les cellules tumorales peuvent déjouer les cellules CAR T en produisant davantage de protéine EBAG9 – et en amenant les cellules T à en produire également davantage. Dans les cellules T, EBAG9 inhibe la libération d’enzymes cytotoxiques, ce qui ralentit la réponse immunitaire souhaitée.
Un mois plus tôtune équipe dirigée par les derniers auteurs, le Dr Armin Rehm et le Dr Uta Höpken du Max Delbrück Center for Molecular Medicine de l’Association Helmholtz (MDC) a montré dans la revue Aperçu JCI que la fermeture du gène EBAG9 chez la souris a entraîné une augmentation soutenue de la réponse immunitaire au cancer. Les souris ont également développé plus de cellules mémoire T. Ces cellules font partie de notre mémoire immunologique, ce qui permet à notre système immunitaire de mieux répondre à un antigène cancéreux après l’avoir rencontré précédemment.
Maintenant, les chercheurs ont également montré ces découvertes clés in vitro, dans les cellules CAR T humaines. Écrire dans Thérapie moléculaire, l’équipe affirme qu’il s’agit d’une étape décisive sur la voie de l’utilisation thérapeutique. “L’arrêt de l’EBAG9 permet au corps d’éradiquer les cellules tumorales plus tôt et plus radicalement. En plus d’obtenir un succès thérapeutique plus durable, cela pourrait également créer une réelle chance de guérison », explique Rehm.
Lâcher le frein pour l’immunothérapie
Dès la découverte du gène EBAG9, les chercheurs ont reconnu qu’il jouait un rôle important dans le cancer. Mais il a fallu beaucoup de temps pour identifier ce qu’était réellement ce rôle. Lorsque l’équipe du MDC a commencé à travailler dessus en 2009, ils ont découvert que les souris sans le gène traitaient beaucoup mieux les infections bactériennes et virales que les souris avec le gène, et qu’elles formaient plus de cellules mémoires T, qui présentent un intérêt particulier pour la biologie des tumeurs.
Puis, en 2015, l’auteur principal, le Dr Anthea Wirges, a réussi à freiner la synthèse de la protéine EBAG9 à l’aide de microARN. Pour la dernière étude, elle a utilisé des microARN pour cultiver des cellules CAR T « EBAG9-silenced » avec différentes cellules de leucémie ou de lymphome humain. Tout comme dans le modèle de souris, le silence a beaucoup plus réduit la croissance tumorale. Les rechutes ne se sont également développées que beaucoup plus tard.
« La libération du frein EBAG9 permet aux lymphocytes T génétiquement modifiés de libérer davantage de substances cytotoxiques. Cependant, ils ne provoquent pas la forte tempête de cytokines qui est généralement un effet secondaire de la thérapie CAR », explique Wirges. En fait, le risque est minimisé car moins de cellules sont utilisées. « La désactivation du frein immunitaire fonctionne à tous les niveaux. Nous pouvons le faire avec chaque cellule CAR T que nous produisons, quel que soit le type de cancer du sang qu’elle cible.
Les études cliniques sont la prochaine étape
Cependant, le traitement de première intention des cancers du sang restera la chimiothérapie associée à la thérapie conventionnelle par anticorps, car de nombreux patients y répondent très bien. “La thérapie CAR n’entre en jeu que si le cancer réapparaît. C’est très cher parce que c’est un produit cellulaire individuel pour une seule personne », explique Höpken. Et un seul traitement avec ce produit peut sauver une vie.
Les travaux de l’EBAG9 montrent à quel point la persévérance et la patience sont importantes pour les chercheurs. Wirges était motivée par la perspective que son travail ait une réelle chance d’application clinique. Rehm ajoute : “Des projets comme celui-ci vous permettent de vous familiariser avec une technique de recherche fondamentale, puis de tout appliquer en recherche translationnelle – jusqu’au dépistage toxicologique pour les processus réglementaires.” Leur projet en est maintenant à cette dernière étape : les chercheurs présenteront leur concept à l’Institut Paul Ehrlich, l’agence allemande d’homologation des produits biologiques, en novembre.
Grâce à leurs découvertes sur des modèles animaux et à la in vitro expériences utilisant des cellules humaines, l’équipe sait maintenant que la libération du frein EBAG9 est très efficace et ne provoque pas plus d’effets secondaires que la thérapie CAR T conventionnelle. “Nous avons maintenant besoin de cliniciens audacieux et d’un partenaire pour financer les études cliniques”, déclare Rehm. Si tout se passe bien, la thérapie utilisant les cellules CAR T réduites au silence par EBAG9 pourrait être disponible pour les patients d’ici à peine deux ans.
Référence: Wirges A, Bunse M, Joedicke JJ, et al. Le silence EBAG9 exerce une fonction de point de contrôle immunitaire sans aggraver les effets indésirables. Thérapie moléculaire. 2022;0(0). est ce que je: 10.1016/j.ymthe.2022.07.009
