Des taux de réponse élevés et une durabilité encourageante soutiennent RLY-4008 en tant qu’option de traitement transformatrice pour les patients atteints de cholangiocarcinome naïf d’inhibiteur de FGFR hébergeant une fusion ou un réarrangement de FGFR2.
Des taux de réponse élevés et une durabilité encourageante soutiennent RLY-4008 en tant qu’option de traitement transformatrice pour les patients atteints de cholangiocarcinome naïf d’inhibiteur de FGFR hébergeant un FGFR2 fusion ou réarrangement, selon les données de l’essai de phase 1/2 ReFocus (NCT04526106).
Les données préliminaires présentées lors du congrès 2022 de l’ESMO ont montré que le traitement avec l’inhibiteur de nouvelle génération a suscité un taux de réponse objective (ORR) selon l’évaluation de l’investigateur de 88,2 % (IC à 95 %, 63,6 % à 98,5 %) parmi 17 patients traités avec la phase recommandée. 2 dose (RP2D) de 70 mg par voie orale une fois par jour. Tous les patients ont eu une réduction tumorale radiographique à ce niveau de dose et 15 patients ont eu des réponses continues et restent sous traitement. Des réponses partielles (RP) ont été signalées chez 82,4 % des patients, des RP non confirmées ont été signalées chez 5,9 % des patients et une maladie stable (SD) a été signalée pour 11,8 % des patients, aucun patient ne présentant une maladie évolutive (MP). Le taux de contrôle de la maladie (DCR) était de 100 % (IC à 95 %, 80,5 % à 100 %).
Parmi tous les patients ayant reçu du RLY-4008 à des doses allant de 20 mg à 100 mg (n = 38), le TRG était de 63,2 % (IC à 95 %, 46,0 % à 78,2 %), avec 19 patients (79,2 %) ayant un réponse continue et 92 % ont connu une réduction tumorale. Les taux de RP et de RP non confirmée étaient de 57,9 % et 5,3 %, respectivement ; 31,6 % des patients avaient un SD et 5,3 % un PD. Le TCD était de 94,7 % (IC à 95 %, 82,3 % à 99,4 %). Vingt-six patients (68,4 %) restent sous traitement.
Parmi les répondeurs qui restent sous traitement, 71 % ont eu une réponse continue avec un délai médian de réponse de 1,8 mois. La durée médiane d’exposition était de 5,5 mois (intervalle < 0,1 à 18,5).
« RLY-4008 est le premier inhibiteur hautement sélectif et irréversible conçu pour cibler les agents oncogènes FGFR2 altérations du conducteur et mutations de résistance », a déclaré Antoine Hollebecque, MD, dans une présentation des données. “Ces résultats suggèrent que RLY-4008 a le potentiel de transformer le paradigme de traitement du cholangiocarcinome et de soutenir fortement l’expansion transparente de ReFocus avec une intention d’enregistrement.” Hollebecque est chef de l’hôpital conventionnel du département de développement de médicaments du centre de lutte contre le cancer Gustave Roussy à Villejuif, en France.
“Le traitement de première intention par chimiothérapie à base de gemcitabine et de cisplatine a une toxicité importante et une efficacité limitée avec une survie médiane sans progression de 6 à 8 mois et une survie globale de moins de 8 mois”, a expliqué Hollebecque.
FGFR2 les fusions et les réarrangements entraînent un sous-ensemble de cholangiocarcinomes, comprenant environ 10 % à 15 % des cholangiocarcinomes intrahépatiques, qui peuvent bénéficier d’un inhibiteur pan-EGFR. En deuxième ligne ou plus tard, les inhibiteurs du pan-FGFR tels que l’infigratinib (Truseltiq), le pemigatinib (Pemazyre) et le futibatinib apportent une réponse objective chez 20% à 40% des patients, avec une durée de réponse de 5 à 10 mois, Hollebecque dit, notant que les mécanismes de résistance et les toxicités limitent leur bénéfice dans cette population.
“RLY-4008 est conçu pour cibler FGFR2Grâce à la dynamique conformationnelle unique de FGFR2, ces nouveaux mécanismes permettent une inhibition puissante et hautement sélective des altérations du FGFR2 et des mutations de résistance », a déclaré Hollebecque.
ReFocus est un essai de phase 1/2 d’escalade de dose et d’expansion de dose de RLY-4008 chez des patients atteints de FGFR2 altérations du cholangiocarcinome ou d’autres tumeurs solides. La phase d’escalade de dose est terminée, avec le RP2D de 70 mg en cours d’évaluation dans la phase d’expansion de phase 2 en cours, qui a été lancée en décembre 2021. Sept cohortes sont incluses dans la phase 2 en fonction de FGFR2 altération et traitement préalable.
Pour les patients atteints de cholangiocarcinome, la cohorte pivot recrutera environ 100 patients atteints de FGFR2 maladie fusion-positive qui n’ont jamais reçu d’inhibiteur du FGFR et qui ont déjà reçu une chimiothérapie. D’autres cohortes comprennent ceux qui ont FGFR2 maladie fusion-positive précédemment traitée avec un inhibiteur du FGFR (n = 50) ; FGFR2 maladie fusion-positive qui n’a jamais été traitée (n = 20) ; et ceux avec FGFR2-maladie mutante ou amplifiée. Les 3 cohortes restantes recruteront des patients atteints de tumeurs solides et FGFR2 altérations, amplifications ou mutations, avec environ 30 patients inscrits à chacun.
Les principaux objectifs de la phase 2 de l’essai comprennent l’ORR et le DOR par un comité d’examen indépendant.
L’analyse de l’efficacité a inclus des patients naïfs d’inhibiteurs du FGFR et traités dans les phases 1 et 2 de l’étude avec au moins 2 évaluations tumorales pour confirmer la réponse ou qui ont arrêté le traitement avec moins de 2 évaluations.
Les caractéristiques des patients étaient bien équilibrées entre la cohorte RP2D et la cohorte à tous les niveaux de dose. L’âge médian était de 57 ans (extrêmes, 36-81) et 58 ans (extrêmes, 33-81), respectivement. Les individus avaient soit un statut de performance ECOG de 0 (53 % contre 50 %) ou de 1 (47 % contre 50 %). Dans la cohorte RP2D, 41 %, 47 % et 12 % des patients ont reçu respectivement 1, 2 ou 3 lignes de traitement antérieures ou plus ; ces taux étaient de 47 %, 32 % et 21 %, respectivement, dans la cohorte à tous les niveaux de dose. La somme médiane initiale des lésions cibles selon les critères RECIST 1.1 était de 57 mm (intervalle, 10-157) et 63 mm (intervalle, 10-216), respectivement dans les cohortes RP2D et tous niveaux de dose.
En utilisant les critères RECIST 1.1, les investigateurs ont également rapporté les données de réponse confirmée pour les 2 cohortes. Le TRO confirmé dans la cohorte RP2D était de 82,4 % (IC à 95 %, 56,6 %-92,6 %) et de 57,9 % (IC à 95 %, 40,8 %-73,7 %) dans la cohorte toutes doses.
La population globale de sécurité comprenait tous les patients ayant reçu au moins 1 dose de RLY-4008 ; cela comprenait 195 patients à n’importe quel niveau de dose et 89 patients qui ont reçu le RP2D.
“Effets indésirables [AEs] sont de faible qualité, gérables et largement réversibles », a déclaré Hollebecque. Il a ajouté que cela indique une inhibition sélective du FGFR2 et l’épargne de l’inhibition du FGFR1 et du FGFR4, qui sont associées à des toxicités telles que l’hyperphosphatémie et la diarrhée, respectivement.
Les EI tous grades les plus fréquents dans les cohortes RP2D et toutes doses étaient la stomatite (42 % contre 48 %), les toxicités unguéales (43 % contre 46 %), le syndrome d’érythrodysesthésie plantaire palmaire (35 % contre 46 %), la bouche sèche ( 25 % contre 31 %), alopécie (26 % contre 27 %), sécheresse oculaire (12 % contre 15 %) et dysgueusie (16 % contre 15 %). Les EI de grade 3 comprenaient la stomatite (8 % contre 8 %), les toxicités unguéales (2 % contre 2 %) et le syndrome d’érythrodysesthésie du planteur palmaire (8 % contre 15 %).
Des EI liés au traitement entraînant une interruption ou une réduction de la dose ont été signalés chez 42 % et 27 % des patients, respectivement, dans la cohorte RP2D et chez 47 % et 33 %, respectivement, dans la cohorte toutes doses. Un patient a arrêté le traitement au RP2D et 2 patients ont arrêté le traitement dans la cohorte toutes doses en raison d’une hypersensibilité et d’un décollement pigmentaire rétinien, qui ont tous deux été résolus.
En termes de pharmacocinétique, la concentration maximale a été observée après 4 heures et la demi-vie effective du RLY-4008 était de 23 heures. Hollebecque a noté que la dose de RP2D fournissait une couverture continue de la cible FGFR2.
Les données pharmacodynamiques ont montré que le phosphate sérique restait normal dans le temps à la dose de RP2D et à tous les niveaux de dose. “Ensemble, ces données indiquent que RLY-4008 cible le FGFR2 sans induire d’hyperphosphatémie liée au FGFR1”, a déclaré Hollebecque.
“ReFocus valide ce nouveau mécanisme d’action et soutient un développement accéléré [of the agent]», a conclu Hollebecque.
Référence
Hollebecque A, Borad, Goyal L, et al. Efficacité de RLY-4008, un inhibiteur hautement sélectif du FGFR2 chez les patients (pts) présentant un cholangiocarcinome (CCA) naïf de fusion ou de réarrangement du FGFR2 (f/r), inhibiteur du FGFR (FGFRi) : essai ReFocus. Anne Oncol. 2022;33(suppl 7):S808-S869. doi:10.1016/annonc/annonc1089
