Dallas : Une découverte révolutionnaire par une équipe multinationale dirigée par des chercheurs de Penn State a donné un nouvel espoir contre paludismequi tue plus de 500 000 personnes chaque année, touchant de manière disproportionnée les enfants de moins de cinq ans, les femmes enceintes et VIH les patients.
L’équipe de recherche, dirigée par des experts de l’Université du Cap (UCT), a publié ses conclusions dans la revue Science Translational Medicine.
« Les perturbations des vaccinations, des traitements et des soins contre le paludisme pendant la pandémie de COVID-19, combinées à l’augmentation des rapports de résistance aux thérapies combinées à base d’artémisinine de première intention, ont entraîné une augmentation des cas de paludisme et des décès dans le monde », a déclaré Manuel Llinas, distingué professeur de biochimie et de biologie moléculaire et de chimie à Penn State.
Il a ajouté : « L’identification de nouvelles façons de traiter la maladie est cruciale pour le contrôle du paludisme. Les traitements idéaux fonctionneraient différemment des médicaments de première ligne actuels pour contourner la résistance actuelle aux médicaments et agir sur plusieurs cibles ou étapes du cycle de vie du parasite afin de lente résistance future.”
Les chercheurs voulaient voir si sapanisertibun médicament actuellement en essai clinique pour le traitement de tumeurs telles que cancerle cancer de l’endomètre, le glioblastome, le carcinome à cellules rénales et le cancer de la thyroïde, pourraient être utilisés pour traiter le paludisme.
Le sapanisertib a la capacité de se prémunir contre, de guérir et de prévenir la transmission du paludisme en tuant le parasite du paludisme à différentes phases de son cycle de vie à l’intérieur de son hôte humain. Cela comprend le moment où le parasite se trouve dans le foie de l’hôte, où il se développe et se multiplie pour la première fois ; lorsqu’il se trouve dans les globules rouges de l’hôte, où les signes cliniques sont détectés ; et lorsqu’il se divise sexuellement dans les globules rouges de l’hôte pour générer les formes transmissibles du parasite.
Étant donné que la forme transmissible est normalement absorbée par le moustique anophèle femelle lors d’un repas de sang et transportée pour infecter une autre personne lors de repas de sang ultérieurs, l’élimination du parasite devrait également prévenir les infections ultérieures.
Les chercheurs ont également découvert que le sapanisertib inhibe diverses protéines appelées kinases dans le parasite du paludisme, c’est ainsi que le médicament tue le parasite du paludisme humain.
L’activité en plusieurs étapes et l’efficacité antipaludique du sapanisertib, combinées à une puissante inhibition de multiples cibles protéiques – dont au moins deux qui se sont déjà révélées être des cibles vulnérables pour une intervention chimiothérapeutique – serviront de base à de futures recherches sur le potentiel de réutilisation du sapanisertib pour traiter le paludisme.
Réutiliser des médicaments existants
L’équipe de recherche a utilisé une technique connue sous le nom de réorientation des médicaments, qui tente de découvrir de nouvelles utilisations pour un médicament existant approuvé par un organisme de réglementation dans un domaine de maladie mais pas dans un autre. Cette stratégie est utilisée pour éviter les difficultés liées à la découverte et au développement d’un nouveau médicament à partir de rien, ce qui est une procédure longue et coûteuse avec des rendements minimes en termes de nombre de médicaments qui finissent par arriver sur le marché.
« Le problème est amplifié dans les maladies négligées et tropicales telles que le paludisme, où les ressources existantes sont limitées et les rendements financiers faibles », a déclaré Kelly Chibale, fondatrice et directrice du Centre de découverte et de développement de médicaments de l’UCT, titulaire de la chaire Neville Isdell sur la découverte de médicaments centrés sur l’Afrique. et développement à l’UCT, et chef de l’équipe de recherche. “L’approche de réorientation des médicaments consistant à étudier les médicaments existants en tant que thérapies potentielles pour d’autres maladies raccourcit le processus car dans la plupart des cas, les candidats, dans ce cas, le sapanisertib, auront traversé plusieurs étapes de développement clinique et auront des profils d’exposition et de sécurité bien connus. chez l’homme.”
Alors que de nouvelles utilisations de traitements approuvés ont parfois été découvertes par hasard dans l’approche de réorientation des médicaments, des stratégies existent pour identifier les médicaments qui peuvent être utilisés rationnellement pour d’autres maladies. Dans cette enquête, les chercheurs ont utilisé des médicaments qui agissent sur des cibles protéiques humaines et peuvent être actifs sur des cibles protéiques similaires dans le parasite du paludisme.
Tarrick Qahash, un étudiant de premier cycle devenu technicien du laboratoire Llinas de Penn State, a utilisé la métabolomique basée sur la spectrométrie de masse pour déterminer la réaction du parasite à un certain nombre de médicaments antipaludiques dans le cadre du projet Malaria Drug Accelerator soutenu par la Fondation Bill et Melinda Gates.
“Dans le cancer, le sapanisertib inhibe une protéine kinase appelée mTOR qui régule une variété de processus cellulaires, y compris la réponse immunitaire et l’autophagie. Cependant, jusqu’à cette étude, on ne savait pas comment cela affecterait le parasite du paludisme”, a déclaré Llinas. “Nous avons utilisé un processus appelé profilage métabolique des empreintes digitales et avons découvert que la réponse du parasite au sapanisertib ressemblait à une inhibition par d’autres inhibiteurs de la protéine kinase que nous avions étudiés. Grâce à ses effets sur le métabolisme de l’hémoglobine du parasite – une protéine qui transporte l’oxygène dans le sang – nous déterminé que le sapanisertib inhibe principalement la kinase appelée PfPI4Kb, mais nous avons également découvert qu’il peut cibler une kinase appelée PKG.”
En raison de leur pertinence dans la fonction cellulaire, les kinases ont été largement étudiées en tant que cibles thérapeutiques dans de nombreux troubles. Cela les rend attrayants pour une utilisation dans d’autres troubles, tels que le paludisme. Des cibles de kinase nécessaires pour diverses phases du cycle de vie du parasite du paludisme ont déjà été découvertes.
Impact potentiel
Cette recherche ouvre de nouvelles possibilités pour la création rationnelle de médicaments antipaludiques ciblant deux cibles protéiques ou plus dans le parasite du paludisme. Cela pourrait également profiter aux patients en milieu clinique, car il est plus difficile pour le parasite de développer une résistance à un traitement qui tue par de nombreuses voies.
Reconnaissant les problèmes de sécurité possibles associés à l’utilisation d’un médicament anticancéreux pour traiter le paludisme, l’équipe de l’étude s’efforce maintenant de comprendre les moteurs de l’efficacité du sapanisertib, les besoins en dose et la fenêtre thérapeutique pour le paludisme. L’objectif est d’évaluer comment la dose humaine estimée de sapanisertib pour le paludisme diffère de la dose maximale tolérée utilisée pour traiter le cancer.
“Ce travail souligne l’importance des partenariats de recherche locaux et internationaux pour résoudre les défis humains critiques basés sur l’intérêt et la responsabilité mutuels”, a déclaré Chibale. “Cela montre comment les progrès de la science et de la médecine peuvent être réalisés lorsque industrie et les institutions académiques partagent leurs connaissances et leur expertise.”
