Quelle est la gravité des avertissements de la FDA concernant un traitement révolutionnaire contre le cancer du sang ?— Harvard Gazette

La Food and Drug Administration annoncé la semaine dernière, il enquête sur des rapports faisant état de cancers secondaires chez des patients ayant reçu une thérapie cellulaire CAR T, l’une des séries d’immunothérapies qui ont révolutionné les soins contre le cancer au cours de la dernière décennie. Le traitement reprogramme les cellules T d’un patient, un élément clé du système immunitaire, pour reconnaître et attaquer les cellules cancéreuses.

Jusqu’à présent, la thérapie cellulaire CAR T a été utilisée principalement pour les cancers du sang, tels que la leucémie, le lymphome et le myélome. Les médecins ont signalé une amélioration spectaculaire chez de nombreux patients qui ont épuisé les traitements plus traditionnels, comme la chimiothérapie, la radiothérapie et la chirurgie.

La Gazette s’est entretenue avec Éric Smithchercheur en oncologie au Institut du cancer Dana-Farber et professeur adjoint à la Harvard Medical School, à propos de l’annonce de la FDA et des implications possibles pour la thérapie cellulaire CAR T, une priorité du laboratoire de Smith. Cette interview a été éditée pour plus de clarté et de longueur.

GAZETTE: Pouvez-vous nous donner un aperçu rapide ?

FORGERON: La thérapie cellulaire CAR T existe depuis plus d’une décennie. Il s’agit d’une thérapie dans laquelle nous concevons les propres cellules T d’un patient avec un virus qui exprime un gène que nous appelons « récepteur d’antigène chimérique » ou CAR. Ce récepteur d’antigène chimérique est codé par un seul gène synthétique composé de fragments de quelques gènes différents, dont un pour un fragment d’anticorps qui cible une protéine à la surface d’une cellule cancéreuse – CD19 pour les leucémies et les lymphomes et BCMA pour le myélome multiple.

La protéine s’étend à l’intérieur de la cellule T et, lorsque ce fragment d’anticorps se lie à l’antigène cible de la cellule cancéreuse, les cellules T non seulement tuent cette cellule cancéreuse, mais font également davantage de copies d’elles-mêmes, ce qui renforce l’immunité anticancéreuse.

Il existe désormais six versions approuvées par la FDA de la thérapie cellulaire CAR T pour différentes indications dans la leucémie, le lymphome et le myélome.

GAZETTE: Comment ces thérapies ont-elles affecté le traitement de ces cancers ?

FORGERON: Ces thérapies ont vraiment changé la donne pour le traitement des patients atteints de cancers du sang, en rechute et réfractaires. Très souvent, les patients qui ont échoué à tous les autres traitements reçoivent une thérapie cellulaire CAR-T, ce qui provoque des réponses spectaculaires et durables à leur cancer.

Du côté du CD19, jusqu’à 40 ou 50 pour cent des patients peuvent être guéris de leur cancer du sang grâce à cette thérapie cellulaire. Du côté du BCMA, myélome, plus de 90 pour cent des patients répondent à ces thérapies avec des rémissions qui peuvent durer quelques années. Il est peu probable que les alternatives dont disposent ces patients se rapprochent de ce type de taux de réponse. Cela a vraiment transformé le domaine.

De plus, alors que nos premières études ont été réalisées chez des patients chez lesquels toutes les autres thérapies ont échoué, plus récemment, des essais cliniques randomisés sont en cours pour voir si nous pouvons fournir ces thérapies cellulaires révolutionnaires plus tôt dans l’évolution de la maladie d’un patient, augmenter le taux de guérison. , et éviter que ces patients aient besoin de lignes de chimiothérapie supplémentaires.

GAZETTE: Qu’est-il arrivé à ces patients il y a 10 ans, avant que ce traitement n’entre en scène ?

FORGERON: Nous n’avions vraiment aucune option pour ces patients, et leur espérance de vie n’était probablement que de quelques mois.

GAZETTE: La FDA a déclaré la semaine dernière qu’elle avait signalé un nouveau cancer qui semble résulter du traitement par cellules CAR T chez 19 patients. Savait-on qu’il s’agissait d’un problème potentiel ?

FORGERON: C’était connu et, en fait, ces thérapies comportaient un avertissement indiquant qu’il s’agissait d’un problème potentiel avant même la publication de ces rapports.

Le problème revient à la façon dont les cellules sont fabriquées. Nous introduisons un virus, généralement un lentivirus, qui intégrera de manière stable le gène codant pour le récepteur antigénique chimérique – le CAR – dans l’ADN des cellules T. Cela est généralement très bien toléré et n’entraîne pas de problèmes particuliers.

Le risque théorique est que le virus s’intègre juste devant un gène associé au cancer, et que le promoteur – qui permet la fabrication du CAR à partir de l’ADN à l’intérieur de la cellule T – puisse augmenter la production de l’oncogène.

Nous avons traité jusqu’à présent 35 000 patients – ou environ – avec des thérapies à base de cellules CAR T et en réalité, toutes les informations révélées par la FDA sont qu’il y a eu 19 cas sur 35 000. Il y a donc encore beaucoup de choses que nous ne savons pas.

On ne sait pas si ce risque théorique est réellement réel. Il s’agit de patients atteints d’un cancer du sang qui ont reçu d’autres traitements, sont immunodéprimés et sont déjà prédisposés à développer un deuxième cancer du sang.

Ce que nous devons découvrir — et je suis sûr que la FDA, en collaboration avec les fabricants, étudie la question — c’est si ce risque théorique, qui jusqu’à présent nous avions très rarement vu un impact sur un patient, est en réalité ce qui se passe dans ces pays. les patients. Nous devons savoir si et où le virus s’est intégré dans ces cellules cancéreuses, ce qui peut être déterminé.

Et il peut également être utile de savoir combien de copies du virus se trouvent dans ces cellules malignes. Souvent, vous obtenez une, deux ou trois copies dans une cellule individuelle, mais cela peut être plus dans certaines cellules dans certains cas.

GAZETTE: Vous avez mentionné que d’autres traitements peuvent aussi causer le cancer. Cela inclut les traitements familiers comme la chimiothérapie et la radiothérapie. Savons-nous quels sont les taux de cancers secondaires dus à ces traitements et comment cela pourrait-il se comparer à la thérapie cellulaire CAR-T ?

FORGERON: C’est une excellente question, mais il existe de nombreuses chimiothérapies, radiothérapies et petites molécules différentes utilisées pour traiter les cancers du sang, et chaque thérapie aura une incidence différente de tumeurs malignes secondaires. Il est donc difficile de répondre à cette question de manière générale. Encore une fois, nous devons savoir combien, le cas échéant, de ces 19 cas proviennent réellement des cellules CAR-T.

GAZETTE: La FDA ne dit pas que nous devrions suspendre l’utilisation de cette thérapie. Cela vous semble-t-il raisonnable ?

FORGERON: C’est un excellent point. Nous avons parlé des avantages de cette thérapie, qui est transformatrice pour les patients, avec des taux de réponse de plus de 90 % pour certaines indications. Même si ces 19 patients sont directement liés d’une manière ou d’une autre à la thérapie cellulaire CAR-T, les bénéfices dépasseront de loin les risques de développer une tumeur maligne secondaire.

GAZETTE: La thérapie cellulaire CAR T peut-elle également être utilisée pour traiter ce cancer secondaire ?

FORGERON: Il existe des thérapies à base de cellules CAR-T dans le cadre d’essais cliniques ciblant les cancers à cellules T. Il est donc possible que ces patients puissent bénéficier d’autres traitements pour ce nouveau lymphome à cellules T et que les essais cliniques de thérapies à base de cellules CAR T ciblant ces tumeurs malignes puissent jouer un rôle dans la gestion du cancer secondaire des patients.

GAZETTE: Savons-nous comment vont les 19 patients et s’il y a eu des décès parmi eux ?

FORGERON: Il y a eu des conséquences graves pour certains de ces patients – je ne sais pas combien – et je crois que cela comprenait des hospitalisations et des décès, mais la FDA n’a pas révélé s’il s’agissait d’un décès ou plus.

GAZETTE: Dans votre laboratoire, vous travaillez sur ces cellules CAR-T et sur d’autres thérapies cellulaires. Où voyez-vous l’avenir de ce domaine ?

FORGERON: Il s’agit déjà d’un domaine transformateur pour l’oncologie et plus particulièrement pour les cancers du sang. Avec tous les progrès réalisés dans le domaine de la biologie synthétique et de l’ingénierie génétique et cellulaire, nous sommes impatients de voir le jour où ces thérapies toucheront plus de patients atteints de types de cancer différents que ceux pour lesquels elles sont déjà approuvées et conduiront à des guérisons dans un pourcentage plus élevé de patients. les patients.

Cela va être passionnant d’envoyer ces thérapies aux tumeurs solides, aux tumeurs malignes myéloïdes, et de réduire le taux de rechute.

Un autre domaine passionnant est que ces thérapies sont fabriquées dans des laboratoires de fabrication clinique. Cela prend du temps et des ressources, et retarde la fourniture aux patients des thérapies le plus rapidement possible. À l’avenir, on peut imaginer que nous puissions réduire considérablement le temps de fabrication ou même nous adresser directement aux patients avec des approches qui dérivent les cellules CAR-T au sein du patient lui-même.

GAZETTE: Quels conseils donneriez-vous aux personnes aux prises avec le cancer qui lisent des reportages à ce sujet ?

FORGERON: Avant tout, parlez à votre oncologue si vous avez des inquiétudes. C’est un défi, même pour les médecins, de comprendre tout ce qui se passe car il y a très peu d’informations disponibles.

Mais le plus important est d’en comprendre les avantages et les risques. Tous les traitements contre le cancer comportent certains risques. Et dans ce cas particulier, compte tenu de la faible incidence des tumeurs malignes secondaires et du manque de clarté quant à savoir si les cellules CAR-T sont directement responsables, je pense que les avantages potentiels de cette thérapie continuent de dépasser de loin les risques.