Quand le pancréas se guérit

Les maladies liées au pancréas, comme la pancréatite, sont complexes car elles n’ont pas de cause initiale unique. De nombreux mécanismes sont affectés, ce qui signifie qu’il n’y a pas de traitements spécifiques que la médecine peut appliquer. Cependant, dans 85 % des cas, c’est le pancréas lui-même qui traite et guérit la pancréatite, et ce, dans les dix jours.

À l’Institut de biochimie et de médecine moléculaire, le professeur Alberto Boveris (IBIMOL) de la Faculté de pharmacie et de biochimie de l’Université nationale de Buenos Aires (UBA), en collaboration avec le Conseil national de la recherche scientifique et technique (CONICET), en Argentine, tous Dans ces institutions, une équipe de travail se consacre à l’étude des mécanismes que les cellules pancréatiques utilisent pour se défendre contre la maladie.

La pancréatite aiguë commence lorsque les enzymes pancréatiques sont activées au mauvais endroit et au mauvais moment. Ils devraient le faire lorsqu’ils atteignent l’intestin, pour digérer la nourriture. Au lieu de cela, ils le font avant d’être sécrétés et dans les cellules qui les produisent, provoquant la digestion du tissu lui-même et déclenchant une maladie soudaine et douloureuse.

Mais si la maladie n’est pas grave, l’organe revient à la normale en une semaine à dix jours. Les enzymes ne sont plus activées et le pancréas récupère. Cependant, les mécanismes que le pancréas utilise pour se guérir ne sont pas entièrement compris.

« Nous avons trouvé l’un de ces mécanismes. C’est à travers une protéine qui déclenche l’autophagie, un processus que la cellule utilise pour se débarrasser du matériel indésirable », a expliqué à Argentina Investiga la professeure titulaire à l’UBA María Inés Vaccaro, directrice d’IBIMOL et chercheuse senior au CONICET.

“Ce que fait la protéine, c’est détecter les zymogènes (précurseurs inactifs des enzymes digestives) qui sont autoactivés dans le pancréas à un moment et à un endroit où ils ne devraient pas”, a poursuivi Vaccaro. « Ensuite, l’expression de cette protéine est activée et génère des vésicules appelées autophagosomes, qui sont des sortes de sacs à double paroi qui piègent sélectivement les granules de zymogène activés. Ils les kidnappent et les conduisent à la dégradation ; le processus s’appelle l’autophagie. Cela empêche l’activation enzymatique de se propager dans tout le pancréas et constitue un mécanisme efficace pour prévenir la forme grave de la maladie. C’est-à-dire que le pancréas se guérit lui-même.

Le chemin suivi par cette recherche, qui a commencé à être rendue publique en 2002, s’est poursuivi avec la couverture de la prestigieuse revue académique JBL en 2007, et aussi avec l’étude la plus célèbre de 2011 dans la même revue et, plus récemment, dans la revue académique Frontières en biologie cellulaire et développementale. Il a apporté une grande partie des connaissances scientifiques obtenues par le groupe du Dr Vaccaro et par d’autres groupes internationaux sur la façon dont les cellules recyclent les matières indésirables et éliminent les menaces pour le système immunitaire.

“Nous ne connaissons pas le traitement de la pancréatite, mais le pancréas le sait”, a expliqué Vaccaro. « Alors, c’est là que commence notre hypothèse de travail, qui consiste à chercher ce qui se passe dans les cellules du pancréas au cours de la maladie. Ce qui rend cette cellule capable de récupérer l’organe. Elle est à la fois capable d’aller vers une pancréatite sévère et de provoquer la mort, et de se guérir elle-même ».

« La version sévère de la maladie devient une réponse inflammatoire systémique. Similaire à ce que nous décrivons maintenant comme un COVID sévère. Une réponse inflammatoire exagérée et généralisée », précise le chercheur.

Bien qu’il existe actuellement plus de traitements pour faire face à cette réponse inflammatoire sévère, si le jeu gagne, il se termine par la mort de la personne affectée. Mais ce n’est pas non plus un traitement spécifique pour la pancréatite, c’est un traitement pour une maladie inflammatoire sévère. « Le seul qui sait comment traiter le pancréas est le pancréas lui-même. Nous étudions comment il le fait », a expliqué le scientifique.

Membres de l’équipe de recherche de l’institut IBIMOL. (Photo: IBIMOL / UBA)

Comme des détectives à la recherche d’indices, l’équipe d’IBIMOL a commencé à rechercher les suspects. Dans ce cas, quels gènes sont impliqués au début de la pancréatite et quels changements ont été observés dans les cellules associées.

En 2002, ils ont découvert une protéine appelée VMP1, qui s’exprime au début de la pancréatite aiguë, et ils ont pensé qu’elle devait être liée à cette réponse cellulaire à la maladie. Ils ont commencé à l’étudier et ont vu que lorsqu’il était exprimé, il formait des vésicules à l’intérieur de la cellule, c’est-à-dire de petits sacs qui entourent et transportent généralement des matériaux dans et hors de la cellule.

Après des années d’études, ils ont découvert que cette protéine, par le simple fait de s’exprimer, induisait ce qu’on appelle l’autophagie, un mécanisme que la cellule utilise pour se débarrasser du matériel indésirable. Cette étude leur a valu la couverture de la célèbre revue universitaire JBL en 2007.

“Les vésicules que nous avons découvertes en 2002 et qui sont apparues lors de l’expression de la protéine étaient les fameux autophagosomes, qui sont des vésicules à double membrane”, explique Vaccaro. « Une protéine qui ne s’exprime que lorsque le pancréas est malade. Nous avons donc pensé, est-ce que cela fait partie du mécanisme de la maladie, ou est-ce que cela fait partie de la défense de la cellule pour reconstruire et guérir le pancréas ?”

Ils ont découvert que la protéine induisait l’autophagie lors de l’expression. Mais cette protéine n’est exprimée que lorsque le pancréas est malade, s’il est sain elle n’apparaît pas. Ainsi, afin d’étudier le mécanisme de la maladie, ils devaient savoir si elle en faisait partie ou si elle faisait partie de la réponse de défense de la cellule de l’organe pour se recomposer et se guérir.

Ainsi, en collaboration avec une université française, ils ont créé une souris transgénique, chez laquelle cette protéine s’exprime spontanément et exclusivement au sein du pancréas. « Si la protéine que nous appelons VMP1 fait partie de la maladie, nous allons constater que les souris qui l’expriment devraient tomber malades spontanément, développant une pancréatite aiguë. Parce que nous exprimons la protéine quand et où elle ne devrait pas l’être », rapporte le chercheur.

«Nous avons mis un gène qui était notre protéine fusionnée à une protéine fluorescente verte. Nous avons commencé à les étudier, espérant qu’à tout moment ils développeraient une pancréatite”, a poursuivi Vaccaro. « Mais ils étaient phénoménaux. Alors, nous avons dit, modélisons la pancréatite chez ces souris pour voir si elles développent une pancréatite sévère ou une pancréatite légère.” Les souris, en général, avec ce modèle deviennent malades avec une pancréatite sévère, qui génère une nécrose. Autrement dit, les cellules du pancréas meurent et génèrent une attaque inflammatoire importante.

“Nous avons donné aux souris transgéniques le traitement d’induction de la pancréatite sévère et nous avons vu, de manière surprenante, qu’elles ne tombaient presque pas malades, et lorsque nous avons étudié le pancréas, elles n’avaient qu’une pancréatite légère”, a précisé le scientifique. « Les autres organes étaient parfaits, il n’y a pas eu de réponse inflammatoire systémique. En revanche, les souris qui n’expriment pas la protéine dans le pancréas sont fortement affectées, développant une pancréatite sévère.”

“De toute évidence, cette protéine est exprimée lorsque la maladie est déclenchée, mais pas pour aggraver la maladie, mais pour protéger l’organe”, a expliqué Vaccaro. Il s’agissait d’une percée scientifique mondiale, qui peut même être appliquée à la compréhension du fonctionnement d’autres maladies et de la façon dont ce mécanisme d’entretien connu sous le nom d’autophagie peut être exploité dans le développement de nouvelles stratégies de traitement.

Actuellement, l’équipe IBIMOL dirigée par María Inés Vaccaro travaille à comprendre comment tirer parti de ce mécanisme pour pouvoir enfin traiter la pancréatite. “Pour l’instant, ce que nous recherchons, c’est que nos connaissances soient applicables, que notre découverte ait une fonction”, a conclu Vaccaro. «Nous cherchons à prédire si la pancréatite sera légère et auto-limitative, ou si elle évoluera vers une forme grave et mortelle. De même, nous cherchons à étudier si cette protéine peut être un marqueur biologique des maladies pancréatiques, puisque nous étudions si les vésicules de cette protéine ont une fonction protectrice pour les maladies pancréatiques. (Source : Martín Cagliani / UBA / Argentina Investiga)