Quand la cellule se digère elle-même – Découvrir les origines des maladies neurodégénératives

Les chercheurs ont découvert les mécanismes qui régulent la structure et la fonction du réticulum endoplasmique.

Le réticulum endoplasmique, souvent abrégé en RE, est un réseau complexe de tubes, de sacs et de compartiments liés à la membrane qui imprègnent les cellules des humains, des animaux, des plantes et des champignons. Il sert de centre de fabrication pour les protéines, supervisant leur production, s’assurant qu’elles se replient dans la structure tridimensionnelle appropriée et les modifiant au besoin. De plus, le RE fait partie intégrante de la production de lipides et d’hormones et est responsable du maintien de l’équilibre calcique de la cellule.

De plus, l’ER sert de base au système de transport de la cellule, facilitant le mouvement des matériaux dans l’environnement cellulaire. Il joue également un rôle clé dans le contrôle de la qualité en dirigeant les protéines mal repliées vers le système interne d’élimination des déchets de la cellule. De plus, il neutralise les toxines nocives qui pénètrent dans la cellule, préservant ainsi la fonctionnalité et la santé de la cellule.

Compte tenu de ses multiples missions, l’ER est en constante refonte. Un processus appelé ER-phagy (en gros « autodigestion du RE ») est responsable de la dégradation du RE. Il s’agit d’un groupe de protéines réceptrices de signaux – les récepteurs – qui sont responsables des courbures membranaires du RE et donc de ses multiples formes dans la cellule.

Dans l’ER-phagie, les récepteurs s’accumulent à des sites spécifiques sur l’ER et augmentent la courbure de la membrane à un point tel que, par conséquent, une partie de l’ER est étranglée et décomposée en ses composants par des structures de recyclage cellulaire (autophagosomes).

Une technique de microscopie à très haute résolution révèle comment les protéines FAM134B s’assemblent en grappes après stimulation de la phagie ER dans le réticulum endoplasmique. Crédit : Gonzáles et al., Nature (2023)

Dans des expériences de culture cellulaire, des études biochimiques et de biologie moléculaire et des simulations informatiques, l’équipe scientifique dirigée par le professeur Ivan Đikić de l’Université Goethe de Francfort a d’abord testé le récepteur de courbure membranaire FAM134B et a démontré que l’ubiquitine favorise et stabilise la formation de grappes de protéine FAM134B dans le Membrane ER.

Ainsi, l’ubiquitine entraîne la phagie ER. Đikić explique : « L’ubiquitine rend les clusters FAM134B plus stables et l’ER se gonfle davantage sur ces sites. La courbure membranaire plus forte conduit alors à une stabilisation supplémentaire des clusters et, de plus, attire des protéines de courbure membranaire supplémentaires. Ainsi, l’effet de l’ubiquitine s’auto-renforce. Les chercheurs ont également pu détecter la formation de grappes à l’aide d’une microscopie à très haute résolution.

Đikić poursuit : « Pour remplir cette fonction, l’ubiquitine modifie la forme d’une partie de la protéine FAM134B. C’est une autre facette de l’ubiquitine qui effectue un éventail presque incroyable de tâches pour maintenir toutes les différentes fonctions cellulaires en état de marche.

L’importance de l’ER-phagie est démontrée par des maladies résultant d’une protéine FAM134B défectueuse. Une équipe dirigée par le professeur Christian Hübner de l’hôpital universitaire de Jena a précédemment identifié des mutations dans le gène FAM134B provoquant une neuropathie sensorielle et autonome héréditaire (HSAN) très rare, dans laquelle les nerfs sensoriels meurent. En conséquence, les patients sont incapables de percevoir correctement la douleur et la température, ce qui peut entraîner des contraintes incorrectes ou des blessures passant inaperçues et évoluant vers des plaies chroniques. Dans une collaboration de longue date entre l’hôpital universitaire de Jena et l’université Goethe de Francfort, le FAM134B a été identifié comme le premier récepteur de la phagie ER.

Des mutations dans une autre protéine de courbure membranaire appelée ARL6IP1 provoquent un trouble neurodégénératif similaire qui combine des défauts sensoriels avec un durcissement musculaire (spasticité) dans les jambes. L’équipe scientifique dirigée par Christian Hübner et Ivan Đikić a maintenant identifié qu’ARL6IP1 appartient également à la machinerie ER-phagy et est également ubiquitinée pendant ER-phagy.

Christian Hübner explique : « Chez les souris qui ne possèdent pas la protéine ARL6IP1, nous pouvons voir que le RE se dilate et dégénère virtuellement à mesure que les cellules vieillissent. Cela conduit à une accumulation de protéines mal repliées ou d’amas de protéines, qui ne sont plus éliminées dans la cellule. En conséquence, les cellules nerveuses en particulier, qui ne se renouvellent pas aussi rapidement que les autres cellules du corps, meurent, provoquant les symptômes cliniques chez les patients affectés et les souris génétiquement modifiées. Nous émettons l’hypothèse à partir de nos données que les deux récepteurs de courbure membranaire FAM134B et ARL6IP1 forment des grappes mixtes pendant l’ER-phagie et dépendent l’un de l’autre pour contrôler la taille et la fonction normales de l’ER. Des travaux supplémentaires seront nécessaires pour reconnaître pleinement le rôle de la phagie ER dans les neurones ainsi que dans d’autres types de cellules.

Dans l’ensemble, cependant, les équipes de recherche ont franchi une étape décisive vers la compréhension de la phagie ER, Đikić en est convaincu : « Nous comprenons maintenant mieux comment les cellules contrôlent leurs fonctions et créent ainsi ce que nous appelons l’homéostasie cellulaire. En biologie, ces connaissances permettent des aperçus fascinants sur les incroyables réalisations de nos cellules, et pour la médecine, elles sont essentielles pour comprendre les maladies, les diagnostiquer à temps et aider les patients en développant de nouvelles thérapies.

Références : “L’ubiquitination régule la phagie ER et le remodelage du réticulum endoplasmique” par Alexis González, Adriana Covarrubias-Pinto, Ramachandra M. Bhaskara, Marius Glogger, Santosh K. Kuncha, Audrey Xavier, Eric Seemann, Mohit Misra, Marina E. Hoffmann, Bastian Bräuning, Ashwin Balakrishnan, Britta Qualmann, Volker Dötsch, Brenda A. Schulman, Michael M. Kessels, Christian A. Hübner, Mike Heilemann, Gerhard Hummer et Ivan Dikić, 24 mai 2023, Nature.
DOI : 10.1038/s41586-023-06089-2

“Les grappes hétéromères de protéines ubiquitinées façonnant les ER entraînent la phagie ER” par Hector Foronda, Yangxue Fu, Adriana Covarrubias-Pinto, Hartmut T. Bocker, Alexis Gonzalez, Eric Seemann, Patricia Franzka, Andrea Bock, Ramachandra M. Bhaskara, Lutz Liebmann , Marina E. Hoffmann, Istvan Katona, Nicole Koch, Joachim Weis, Ingo Kurth, Joseph G. Gleeson, Fulvio Reggiori, Gerhard Hummer, Michael M. Kessels, Britta Qualmann, Muriel Mari, Ivan Dikić et Christian A. Hübner, 24 mai 2023, Nature.
DOI : 10.1038/s41586-023-06090-9