Premier essai clinique sur le GABA/GAD axé exclusivement sur les enfants atteints d’un diabète de type 1 d’apparition récente

Pour la première fois, des humains atteints de diabète de type 1 nouvellement diagnostiqué, ou DT1, ont reçu deux traitements appelés GABA et GAD qui se sont révélés prometteurs dans des études animales et dans des îlots pancréatiques humains isolés. Cet essai clinique initié par l’investigateur, publié dans Communication Natureaxé exclusivement sur les enfants atteints de DT1 d’apparition récente.

Le diabète est une maladie affectant deux hormones pancréatiques – ; l’insuline et le glucagon. Chez les personnes en bonne santé, l’insuline aide les cellules à absorber le glucose du sang lorsque les niveaux de glucose sont élevés. En revanche, le glucagon aide le foie à libérer du glucose dans le sang lorsque les niveaux de glucose sont bas. Ainsi, les niveaux de glucose sanguin restent stables.

Dans le DT1, les auto-anticorps détruisent les cellules bêta pancréatiques, la libération d’insuline est diminuée et la libération de glucagon est excessive par rapport à la carence en insuline. Cela peut provoquer un cercle vicieux d’augmentation de la glycémie. Les stratégies pour améliorer ou guérir le DT1 ciblent donc la préservation des cellules bêta sécrétant de l’insuline et/ou l’atténuation de l’excès relatif de glucagon des cellules alpha. Plus important encore, concernant l’inhibition du glucagon des cellules alpha dans cet essai par GABA/GAD, des études récentes chez des animaux rendus diabétiques ont montré que l’inhibition du glucagon entraîne une expansion des cellules bêta sécrétant de l’insuline et une amélioration de l’hyperglycémie.

Les chercheurs de l’étude, dirigée par des médecins de l’Université de l’Alabama à Birmingham, ont pu recruter des enfants dans les cinq premières semaines suivant le diagnostic, avant l’éradication quasi totale des cellules bêta. Quarante pour cent des participants à l’étude avaient moins de 10 ans. L’étude -; qui a été contraint à une thérapie GABA à faible dose par la Food and Drug Administration des États-Unis parce qu’il s’agissait du premier essai humain avec GABA – ; n’a pas atteint son résultat principal, la préservation de la production d’insuline par les cellules bêta. Cependant, il a atteint le résultat secondaire cliniquement pertinent de la réduction du glucagon sérique. De manière significative, l’essai a confirmé l’innocuité et la tolérabilité du GABA oral. De plus, en collaboration avec l’équipe d’immunologie d’Hubert Tse, Ph.D., au Centre complet du diabète de l’UAB, un manuscrit distinct en cours de révision décrira un effet salutaire du GABA seul et en combinaison avec le GAD sur les réponses des cytokines dans les cellules mononucléaires du sang périphérique. des participants à l’essai.

Le GABA est l’acide gamma-aminobutyrique, un neurotransmetteur inhibiteur majeur. Dans le pancréas endocrine, le GABA participe à la régulation paracrine – ; c’est-à-dire une hormone qui agit sur les cellules voisines – ; sur les cellules bêta qui produisent l’insuline et les cellules alpha qui produisent le glucagon. Dans diverses études sur des modèles de souris, le GABA a pu retarder l’apparition du diabète et rétablir une glycémie normale après le début du diabète. Le traitement au GABA a également entraîné des diminutions significatives de l’expression des cytokines inflammatoires qui participent à la pathogenèse du DT1.

GAD est l’acide glutamique décarboxylase, l’enzyme qui agit sur le glutamate pour former le GABA. Des études sur des cellules animales et pancréatiques montrent que l’immunisation avec le GAD seul peut aider à préserver les cellules bêta. Le GABA et le GAD sont tous deux fortement concentrés dans l’îlot pancréatique, qui est la cible auto-immune du DT1.

L’étude, qui a été menée entre mars 2015 et juin 2019, a examiné 350 patients et en a recruté 97, dont l’âge moyen était de 11 ans. Quarante et un prenaient du GABA par voie orale deux fois par jour ; 25 ont pris le GABA oral en combinaison avec deux injections de GAD, une lors de la visite de référence et une lors de la visite d’un mois. Les 31 enfants restants ont reçu un traitement placebo. L’analyse après un an de traitement a inclus 39 dans le groupe GABA, 22 dans le groupe GABA/GAD et 30 dans le groupe placebo.

Étant donné que le GABA réduit l’inflammation immunitaire à des doses plus élevées dans plusieurs modèles de rongeurs diabétiques, il est plausible que des doses accrues de GABA, ou des préparations à action plus longue, puissent offrir des concentrations de GABA suffisamment prolongées et supérieures au seuil pour préserver les cellules des îlots, en particulier pendant le diabète de stade 1. “

Gail Mick, MD, professeur UAB au département de pédiatrie, division d’endocrinologie pédiatrique et de diabète

Mick et Kenneth McCormick, MD, qui ont récemment pris leur retraite de UAB Pediatrics, ont co-dirigé l’essai.

Alexandra Martin et Mick, UAB Department of Pediatrics, sont les co-premiers auteurs de l’étude, “Un essai randomisé d’acide gamma aminobutyrique oral (GABA) ou la combinaison de GABA avec de l’acide glutamique décarboxylase (GAD) sur la fonction endocrinienne des îlots pancréatiques chez les enfants avec un diabète de type 1 nouvellement diagnostiqué.”

Les autres auteurs sont Heather M. Choat, Alison A. Lunsford et Kenneth L. McCormick, UAB Department of Pediatrics; Hubert M. Tse, Département de microbiologie de l’UAB ; et Gerald G. McGwin Jr., Département d’épidémiologie, UAB School of Public Health.