Pourquoi les virus à ARN (comme Covid) mutent-ils si rapidement ? Un atome d’oxygène.

Mon collègue, le Dr Henry Miller, est (à juste titre) préoccupé par évolution des variantes de Covid, en particulier comment ils peuvent affecter les personnes âgées et les autres personnes vulnérables aux maladies graves. En outre, un nombre croissant de personnes souffrent de symptômes graves du Long Covid, qui se manifeste de manière surprenante et inquiétante. Le Dr Miller a récemment cité le Dr Michael Osterholm, directeur du Center for Infectious Disease Research and Policy de l’Université du Minnesota. (Osterholm était l’un des experts en maladies infectieuses vus à la télévision au début de la pandémie.)

« A la semaine[s] trois et quatre [since the onset of his long Covid symptoms], la fatigue s’est vraiment installée plus mal que pendant la maladie elle-même. Et j’ai commencé à avoir des pertes de mémoire. Si vous m’aviez demandé, qu’est-ce qu’une boisson au champagne et au jus d’orange ? Je n’aurais pas pu penser au mot mimosa.

Dr Michael Osterholm

Étant donné que Covid n’en a pas fini avec nous, j’ai pensé qu’il serait instructif d’examiner certains de ses rouages ​​internes, en particulier, pourquoi le SARS-CoV-2, le virus qui cause Covid, est-il si différent ? C’est en grande partie à cause de sa facilité de mutation, quelque chose que la plupart d’entre nous savent maintenant. Ce que la plupart d’entre nous ne le faites pas savoir, c’est que cela peut s’expliquer par une chimie assez simple (plus à ce sujet plus tard).

De tous les mauvais tours que Covid nous a lancés, sa capacité à muter à la vitesse de l’éclair est sans doute la principale raison pour laquelle il est difficile de maîtriser le virus. Ironiquement, vous n’avez pas besoin d’être virologue pour comprendre fondamentalement un aspect de cette mutation rapide. Quiconque réussit un cours standard de chimie organique de première année (comme si c’était si facile) peut le faire. En effet, au niveau moléculaire, une différence entre les virus à ADN stables (mutation lente) et les virus à ARN instables (mutation rapide) se résume à une un seul atome d’oxygène que l’ARN a et que l’ADN n’a pas. Oui, c’est un atome d’oxygène qui est en grande partie responsable de nous garder “otage” de ce virus. Sinon, un seul vaccin aurait peut-être suffi.

Désolé pour la chimie. Mais lisez-le quand même.

Ce qui se passe est une réaction chimique fondamentale et bien connue appelée hydrolyse d’ester – la rupture d’une liaison ester par l’eau, produisant un acide carboxylique et un alcool (Figure 1)

Figure 1. L’hydrolyse d’un ester consiste en l’ajout d’eau à la liaison ester et en déplaçant un alcool (R-OH), formant un acide carboxylique. Les cases rouges montrent la molécule d’eau d’origine. La ligne hachurée bleue montre la liaison qui est rompue dans la réaction.

Les esters de phosphate, le squelette de l’ADN et de l’ARN, peuvent également être hydrolysés. Le processus (Figure 2) est conceptuellement identique à celui des esters.

Figure 2. Hydrolyse d’un ester phosphate. Les carrés rouges montrent la molécule d’eau d’origine. La ligne hachurée bleue montre la liaison qui est rompue dans la réaction.

Qu’est-ce que tout cela a à voir avec l’instabilité de l’ARN et la mutation virale ? Il est temps de déployer la chimie. Désolé.

Anchimérique assistance (participation du groupe voisin) Provoque l’autoclivage de l’ARN

Pour des raisons qu’il vaut mieux ne pas énoncer, lorsqu’un groupe hydroxyle est à cinq ou six atomes d’un ester ou d’un phosphate, ces groupes deviennent beaucoup plus réactifs et se décomposent plus facilement. Ce phénomène est appelé assistance anchimérique (ou participation du groupe voisin) et son effet est significatif (Figure 3).

Figure 3. Taux d’hydrolyse comparatifs de deux esters. (En haut) Le groupe hydroxyle en position 5 de l’ester s’hydrolyse (se décompose) rapidement. (En bas) Lorsque le groupe hydroxy est en position 4 de l’ester, la réaction est plus lente.

La figure 4 illustre le concept de participation des groupes voisins, mais pourquoi un atome fait-il une différence ? Cela n’a aucun sens. Sauf que c’est le cas. C’est une des raisons pour lesquelles les gens détestent la chimie organique. Pour presque chaque règle, il y a une exception. Voici l’un d’eux.

Figure 4. Assistance anchimérique. Les choses pourraient mal tourner en ce moment. Bonne chance.

Dans la figure 4, les deux figures sont simplement des représentations différentes de la même molécule. Ils sont dessinés dans des configurations différentes (pour une raison), mais c’est toujours la même molécule.

Vous pouvez maintenant voir (Figure 5) pourquoi j’ai dessiné la molécule de cette façon. Lorsque le groupe hydroxyle (OH) est à 5 atomes du groupe carbonyle, il se situe dans distance de collage parfaite réagir avec le groupe carbonyle (C=O). En revanche, lorsque les deux groupes sont distants de 4 atomes, ils ne sont pas à une distance de liaison optimale et le groupe hydroxyle n’interagit pas avec le groupe carbonyle.

Figure 5. (Haut) La réaction de l’ester méthylique de l’acide 4-hydroxybutyrique en gamma-butyrolactone est favorisée par le groupe hydroxyle à 5 atomes de distance. Tout d’abord, l’ester méthylique de l’acide 4-hydroxybutyrique réagit avec lui-même pour former la gamma-butyrolactone, qui réagit ensuite avec l’eau (ligne hachurée verte) pour terminer la réaction d’hydrolyse. Il s’agit d’un exemple de participation d’un groupe voisin. (En bas) La suppression d’un carbone de l’exemple du haut fait une grande différence. Les groupes hydroxyle et ester sont distants de quatre atomes, ce qui n’est pas une distance de liaison idéale. Par conséquent, le chauffage de la molécule n’entraîne pas la formation de la lactone à quatre chaînons correspondante.

Qu’est-ce que cela a à voir avec l’instabilité de l’ARN ?

Beaucoup. Voici pourquoi. C’est encore une assistance anachiométrique, cette fois avec du phosphore à la place du carbone (Figure 6). Cet effet favorise la autoclivage de l’ARNexpliquant son instabilité.

Figure 6. Autoclivage de l’ARN. (À gauche) Comme dans la figure 5, l’ARN a un groupe hydroxyle qui est à 5 atomes (juste la bonne distance de liaison) du groupe phosphate (flèche bleue) qui maintient l’ARN (et l’ADN) ensemble. Cela favorise une réaction de cyclisation, formant un phosphate cyclique transitoire (boîte rouge) dans lequel la liaison phosphate critique (ligne hachurée rouge) a été rompue. Le fragment d’ARN résultant est dans la boîte verte. (À droite) L’ADN a un cercle d’atome d’hydrogène (rouge) à la place du groupe hydroxyle dans l’ARN. L’hydrogène ne participe pas à la participation du groupe voisin et n’augmente pas cette hydrolyse. C’est pourquoi l’ARN est instable par rapport à l’ADN.

Donc, cela revient vraiment à ceci:

L’ADN diffère de l’ARN par un atome d’oxygène, un changement apparemment insignifiant dans une énorme molécule. Mais c’est tout ce qu’il faut pour rendre l’ARN moins stable que l’ADN, ce qui explique en partie les variantes et sous-variantes apparemment innombrables qui apparaissent spontanément partout dans le monde. Comme la vie elle-même, tout est basé sur une chimie “simple”.

NOTE:

ChatGPT fournit une belle explication de la façon dont ces dommages particuliers à l’ARN contribuent à la mutation. Je n’ai pas osé mettre ça dans l’article par peur des mails haineux. Ou pire.

“Le groupe 2′ hydroxyle est directement impliqué dans le processus de réplication de l’ARN, et sa présence contribue aux taux de mutation plus élevés observés dans les virus à ARN par rapport aux virus à ADN. Voici comment le groupe 2′ hydroxyle peut influencer la mutation… La combinaison du la réplication sujette aux erreurs et le manque de relecture entraînent un taux de mutation plus élevé dans les virus à ARN. Les mutations peuvent s’accumuler rapidement dans le génome viral, conduisant à la génération de diverses populations virales.