Plaies cutanées chroniques : une épidémie mondiale silencieuse

Les plaies chroniques se développent en raison de la régulation défectueuse d’un ou plusieurs des processus cellulaires et moléculaires complexes impliqués dans une bonne cicatrisation. Ici, Manuela Martins-Green explore de nouveaux traitements potentiels pour la chronicité des plaies

Lorsqu’une plaie ne cicatrise pas dans les 4 semaines ou après un suivi, elle est classée comme une plaie chronique. On rapporte que 1 à 2 % des habitants des pays développés connaîtront des plaies chroniques au moins une fois dans leur vie. Aux États-Unis seulement, ils affectent environ 8,5 millions de personnes et coûtent environ 28 milliards de dollars par an, sans tenir compte de la douleur et de la souffrance que les patients endurent, psychologiquement, physiquement et financièrement.

Il existe plusieurs types de plaies chroniques : les plaies diabétiques se développent chez les patients diabétiques et sont généralement localisées aux membres inférieurs, principalement au niveau du pied, d’où le nom d’ulcères du pied diabétique (UPD). Les ulcères de décubitus (plaies de décubitus) se développent généralement chez les personnes qui souffrent de troubles sensoriels, de malnutrition ou qui sont confinées dans un fauteuil roulant ou un lit. Les ulcères veineux et artériels se développent chez les personnes ayant une circulation altérée. D’autres plaies qui ne guérissent pas peuvent se développer à la suite d’une intervention chirurgicale, d’un accident, d’une exposition à des produits chimiques, etc.

Quels processus sont affectés dans les plaies chroniques ?

La cicatrisation des plaies aiguës cutanées implique des processus complexes qui se déroulent séquentiellement en phases qui se chevauchent, conduisant à une régénération partielle du tissu dermique et au rétablissement de la barrière épithéliale. Lors de la blessure, la formation d’un caillot arrête le saignement et libère des facteurs qui stimulent divers types de leucocytes à venir de la circulation vers le site de la plaie (phase inflammatoire). Le premier type de leucocytes à apparaître sont les neutrophiles qui tuent les bactéries et, de cette manière, préviennent l’infection des plaies. Suite à l’afflux de neutrophiles, les monocytes arrivent au site de la plaie et se différencient en macrophages pro-inflammatoires (M1), qui sont impliqués dans le nettoyage des dommages causés par les neutrophiles tout en phagocytant les bactéries. L’ensemble suivant de macrophages (M2) sont des molécules anti-inflammatoires et sécrètent des molécules qui favorisent la cicatrisation. De plus, les kératinocytes prolifèrent et migrent pour fermer la plaie, les fibroblastes prolifèrent et sécrétent des molécules de la matrice extracellulaire pour construire le tissu cicatrisant et les cellules endothéliales forment les microvaisseaux qui fournissent de l’oxygène et des nutriments au nouveau tissu. Dans la phase finale de la cicatrisation des plaies, le remodelage, les cellules excédentaires subissent une apoptose et l’excès d’ECM produit est éliminé par les phagocytes qui remodèlent le tissu de la plaie, aboutissant finalement à un tissu cicatriciel.

La cicatrisation aiguë suit ce cheminement d’événements. Cependant, lorsque ces processus sont bloqués ou ne se produisent pas dans le bon ordre, une cicatrisation altérée se produit et les plaies ne se referment pas correctement, la barrière cutanée n’est pas établie et le tissu cicatrisant ne se forme pas. Lorsque cela s’accompagne d’une inflammation chronique et d’une infection par des bactéries formant un biofilm, les plaies deviennent chroniques. Les plaies chroniques se développent donc, au moins en partie, à cause d’une régulation défectueuse des processus cellulaires et moléculaires complexes impliqués dans une bonne cicatrisation.

Comprendre l’initiation des plaies chroniques pour développer de nouveaux traitements

On ne sait toujours pas ce qui fait qu’une plaie devient chronique, par opposition à une cicatrisation correcte. Deux raisons majeures de ce manque de connaissances sont qu’on ne peut pas expérimenter sur l’homme et qu’il y a un manque de modèles animaux qui imitent les plaies chroniques chez l’homme.

On sait que les plaies chroniques humaines contiennent des niveaux élevés de stress oxydatif (OS). Sur cette base, nous avons développé un modèle de souris nouveau et unique qui imitent les plaies chroniques diabétiques humaines. Nous avons utilisé un modèle de souris obèse diabétique présentant une mutation du récepteur de la leptine (db/db-/-,) et, immédiatement après la blessure, leur avons administré un traitement unique d’inhibiteurs spécifiques des enzymes antioxydantes catalase et glutathion peroxydase (GPx) . En créant des niveaux élevés d’OS dans le tissu de la plaie, nous pouvons générer des plaies chroniques 100 % du temps. Ces plaies deviennent complètement chroniques 20 jours après le traitement et forment naturellement un biofilm (comme cela se produit chez l’homme) – si la souris survit, ces plaies restent ouvertes pendant des mois.

Nous avons montré que des niveaux accrus d’OS dans le tissu de la plaie et la formation de biofilm sont nécessaires pour la chronicité de la plaie. Sans augmentation des niveaux d’OS, le biofilm prélevé sur les plaies chroniques et placé dans des plaies d’excision fraîchement préparées ne peut pas créer de plaies chroniques. Le stress oxydatif élevé dans les plaies chroniques joue un rôle essentiel dans la modification de la façon dont les bactéries du microbiome cutané interagissent pour former un biofilm dans le microenvironnement de la plaie chronique. Des niveaux élevés d’OS dans les plaies chroniques entraînent la dérégulation de l’expression des gènes, des dommages à l’ADN, aux protéines et aux lipides, un environnement protéolytique hostile et la mort cellulaire entraînant une réponse très compromise à la blessure au cours des 48 premières heures de la blessure.

Nos résultats indiquent que lorsque les niveaux de SG sont très élevés, la fonction de Nrf2 (un facteur de transcription nécessaire à une bonne cicatrisation) est altérée et les neutrophiles deviennent inefficaces pour tuer les agents pathogènes. 48 h après la blessure, le tissu de la plaie présente de très faibles niveaux de production d’ATP, ce qui entraîne une quasi-stagnation du tissu. Des niveaux accrus d’espèces réactives de l’oxygène, de lipides de signalisation pro-inflammatoires et d’IL-6 dans les plaies chroniques indiquent que l’inflammation est augmentée. Cependant, 48 h après la blessure, l’IL-6 diminue ; c’est un moment où l’IL-6 joue un rôle important dans la stimulation de la transition des macrophages M1 vers M2, essentielle à une bonne cicatrisation.

Au cours de la réponse hypoxique dans les plaies chroniques, l’expression de Hif1α n’est pas augmentée comme dans le cas d’une cicatrisation normale, ce qui suggère fortement que l’expression génique activée par Hif1α de facteurs de croissance tels que VEGF, PDGF et TGFβ, qui sont essentiels à l’angiogenèse et au bon développement du tissu de granulation , ne se produit pas normalement. Au lieu de cela, Hif3α est surexprimé dans les plaies chroniques. Ce facteur de transcription se lie à l’élément de réponse à l’hypoxie (HRE) pour Hif1α dans l’ADN mais n’est pas capable de déclencher l’expression génique fonctionnant, à bien des égards, comme un facteur négatif dominant pour Hif1α. Par conséquent, des processus tels que ceux qui se produisent lors de la formation du tissu de granulation, qui sont essentiels à une bonne cicatrisation, ne se produisent pas.

Les niveaux élevés d’enzymes qui dégradent l’ECM entraînent sa destruction, créant un environnement avec des dommages tissulaires importants non propices à la guérison. De plus, le dysfonctionnement de la glycolyse et de la respiration aérobie conduit à des niveaux très réduits de molécules essentielles à la production d’ATP, qui est la molécule critique libérant de l’énergie qui soutient les processus importants pour la fonction cellulaire pendant la guérison. De plus, les catécholamines telles que l’épinéphrine, qui inhibent la ré-épithélialisation, sont présentes à des niveaux élevés conduisant à l’incapacité de la plaie à se refermer. La perturbation de tous ces processus, combinée au manque d’ATP, entraîne des paralysies de cicatrisation.

Un potentiel d’inversion de la chronicité des plaies

Le succès a été limité dans le traitement des plaies chroniques. Nos travaux indiquent une nouvelle approche du traitement des plaies chroniques diabétiques débridées. Au cours des 48 premières heures après le débridement, les niveaux d’OS et d’inflammation dans les plaies chroniques sont critiques pour l’initiation du développement des plaies chroniques. Les niveaux élevés d’épinéphrine empêchent la réépithélialisation et les altérations trouvées dans les processus hypoxiques suggèrent fortement que les déclencheurs de l’angiogenèse ne se produisent pas – en fait, ils sont supprimés – et par conséquent, la plaie est privée de nutriments et d’oxygène. Par conséquent, les éléments constitutifs nécessaires à la production d’ATP, la monnaie énergétique de la cellule, ne sont pas présents à des niveaux suffisants pour permettre le bon fonctionnement cellulaire nécessaire à la formation et à la réépithélialisation du tissu de granulation. Dans ces conditions, la mort cellulaire s’ensuit et les processus de cicatrisation sont stoppés.

Étant donné que la plupart des patients atteints de plaies chroniques souffrent d’une ou plusieurs comorbidités, il est important de traiter ces maladies simultanément, voire parfois avant de commencer le traitement des plaies. Les patients doivent suivre un régime riche en produits qui stimulent la production d’énergie pour augmenter les niveaux d’ATP dans les cellules, ainsi qu’en α-tocophérol (Vit D3) pour diminuer la peroxydation des lipides et les dommages à la membrane cellulaire et en antioxydants pour réduire la SG.

Parce que divers processus cellulaires et moléculaires sont affectés, il est important d’utiliser un cocktail de traitement pour mettre la plaie sur la voie de la cicatrisation. Nous proposons que pendant les 24 premières heures après le débridement, la plaie soit traitée avec ce qui suit : (1) à la fois des molécules antioxydantes qui éliminent les espèces oxydantes réactives et avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pour diminuer la SG causée par les pro-inflammatoires molécules lipidiques; (2) un ou des activateurs de Nrf2; (3) un ou des inhibiteurs de Hif3α ; et (4) un ou plusieurs inhibiteurs de l’épinéphrine pour permettre à la réépithélialisation de s’initier. À 24 h, la plaie doit être traitée conjointement avec : (1) PDGF, VEGF et un ou plusieurs inhibiteurs de Thbs1 pour stimuler l’angiogenèse ; (2) des inhibiteurs de cathepsines et d’autres enzymes dégradant l’ECM pour diminuer la dégradation de la matrice; et (3) des stimulateurs de l’activation des macrophages M2 qui sont critiques pour la phase de réparation de la cicatrisation.

À ce stade, il est important de continuer à diminuer les niveaux d’OS avec des antioxydants pour diminuer la probabilité de retour du biofilm. La N-acétyl cystéine (NAC) est un puissant antioxydant et, en outre, elle pénètre dans certaines cellules bactériennes, arrête la synthèse des protéines et entraîne la mort des cellules bactériennes. Cela devrait avoir pour résultat d’empêcher la formation de substance polymère extracellulaire (EPS) de biofilm. Ce traitement avec de petites molécules qui affectent la fonction bactérienne, doit être couplé à un traitement avec des antibiotiques, localement, pour tuer les bactéries planctoniques restantes. Ce traitement doit se poursuivre jusqu’à ce que le tissu de la plaie se forme et que la réépithélialisation se produise.