Organisation 3D des programmes d’identité cellulaire de contrôle de l’ADN

Dans un complexe appelé chromatine, de longs brins d’ADN présents dans les noyaux des cellules sont étroitement enroulés autour d’un échafaudage de protéines, comme une pelote de laine enroulée. Une nouvelle étude menée par les chercheurs de Weill Cornell Medicine révèle qu’au-delà de fournir un moyen pratique de stocker l’ADN dans un espace restreint, l’organisation 3D des régulateurs de gènes non codants dans la chromatine contribue au contrôle des programmes clés d’identité cellulaire au début du développement embryonnaire.

Les résultats ont des implications pour comprendre cette période critique et comment les changements dans l’architecture de la chromatine 3D peuvent contribuer à des anomalies du développement ou à des maladies telles que le diabète ou le cancer.

Le étudepublié le 5 décembre dans Nature Structural and Molecular Biology, fournit de nouvelles informations sur une couche complexe de régulation génétique. Cela montre que dès les premières phases du développement embryonnaire, les changements dans l’organisation 3D de l’ADN dictent les décisions concernant le destin des cellules. Les segments d’ADN non codants, appelés activateurs, qui régulent l’expression spatio-temporelle d’autres gènes, jouent un rôle central.

La façon dont l’ADN est replié dans le minuscule noyau rapproche ces amplificateurs des gènes qu’ils régulent et dicte les programmes d’expression génique à activer. Ils montrent que ce type de régulation épigénétique 3D est essentiel pour s’engager dans l’une des toutes premières lignées cellulaires formées dans un embryon. Ils identifient également des « hubs 3D » hautement interactifs, des groupes d’amplificateurs et de gènes, qui jouent un rôle essentiel dans la détermination du destin de ces cellules.

“Si vous souhaitez comprendre la régulation de l’expression génique ou les programmes d’expression génique, il est absolument essentiel de comprendre l’organisation tridimensionnelle de l’ADN”, a déclaré l’auteur principal Effie Apostolou, professeur agrégé de biologie moléculaire en médecine à Weill Cornell Medicine. « Il est également essentiel de comprendre comment un mauvais repliement de l’ADN 3D peut entraîner une dérégulation des programmes génétiques en cas de maladie. »

Il n’y a pas si longtemps, les scientifiques qualifiaient les segments d’ADN non codants d’« ADN indésirable », a déclaré Apostolou. Cependant, les scientifiques ont appris que des segments d’ADN non codants jouent un rôle essentiel dans le contrôle de l’expression d’autres gènes, souvent lorsqu’ils résident à grande distance des gènes, et que la mutation, la réduction au silence ou le recâblage de ces amplificateurs peuvent provoquer des maladies. Mais avec des centaines de milliers d’amplificateurs non codants potentiels dans le génome, il reste très délicat de les faire correspondre aux gènes qu’ils contrôlent et de prédire lesquels ont un impact.

“Il a été très difficile d’identifier les activateurs fonctionnels et de les attribuer au(x) gène(s) cible(s) correct(s), et de déterminer si les activateurs fonctionnent ensemble de manière synergique, concurrente ou redondante”, a-t-elle déclaré. “Nous pensons désormais que bon nombre de ces défis peuvent être résolus en comprenant comment tous ces éléments interagissent dans le noyau 3D.”

Dans l’étude, Apostolou et ses collègues ont examiné l’architecture 3D de l’ADN replié dans le noyau au cours des premières phases du développement embryonnaire chez un modèle animal. Ils montrent qu’à mesure que les cellules commencent à se transformer en trois premières lignées cellulaires distinctes, il se produit un remodelage marqué dans le noyau qui entraîne des variations dans l’architecture 3D de l’ADN entre les types de cellules. Ces différences dictent les modèles d’expression des gènes dans chaque type de cellule. Ils ont trouvé les gènes les plus actifs et spécifiques au type de cellule (ou signature) regroupés dans des « hubs 3D » dans le type de cellule respectif.

“Nous avons cartographié l’organisation 3D de l’ADN dans les trois premières lignées cellulaires au début du développement et avons utilisé ces cartes pour trouver des amplificateurs de gènes non codants critiques qui aident à contrôler le sort de chaque lignée cellulaire”, a-t-elle déclaré.

Le co-auteur de l’étude, Alexander Polyzos, professeur de biologie moléculaire en médecine à Weill Cornell Medicine, a construit un modèle d’apprentissage automatique de ces interactions 3D pour prédire quels gènes seront activés – et dans quelle mesure – dans chaque type de cellule au cours du développement précoce. Le modèle était plus précis que les modèles précédents qui ne prenaient pas en compte ce niveau d’organisation 3D.

“En cartographiant les interactions 3D, nous avons mieux compris ce qui contrôle l’expression des gènes et comment les gènes peuvent modifier leurs niveaux de manière coordonnée pendant la transition entre les différents destins cellulaires”, a déclaré Apostolou, qui est également membre du Sandra et Edward Meyer Cancer. Centre de médecine Weill Cornell.

L’organisation 3D de l’ADN dans un type cellulaire particulier peut rapprocher physiquement les gènes et les amplificateurs de gènes les plus importants de ce type cellulaire pour permettre leurs interactions, a-t-elle expliqué. En revanche, les chercheurs ont également montré que l’activité des « gènes de ménage », essentiels aux fonctions cellulaires de base et actifs quel que soit le type de cellule, est moins affectée par l’organisation 3D et les interactions avec les amplificateurs distaux.

Ensuite, ils ont utilisé le modèle pour tester systématiquement ce qui se passe lorsque vous « brisez » cette organisation en ciblant des amplificateurs ou des hubs individuels. Ils ont constaté que le ciblage des hubs avait le plus grand impact sur l’expression des gènes.

Les prochaines étapes pour l’équipe consistent à étudier l’empaquetage 3D de l’ADN et l’expression des gènes à l’aide de cellules humaines. Ils collaborent avec d’autres chercheurs pour déterminer comment la perturbation de cette architecture 3D peut contribuer à des maladies comme le cancer ou le diabète.

“Nous voulons construire davantage de modèles pour comprendre comment les activateurs et les gènes communiquent dans le noyau 3D et quels changements dans le contexte de différentes maladies”, a déclaré Apostolou.

La recherche ajoute également une autre couche à la compréhension des scientifiques de la régulation épigénétique de l’identité cellulaire. Apostolou a expliqué qu’au départ, les scientifiques se sont concentrés sur l’identification des gènes codants et sur ce qu’ils font. Ensuite, ils ont étudié les éléments génétiques non codants qui activent et désactivent les gènes. Désormais, ils doivent également considérer l’organisation 3D des deux.

“Comprendre l’architecture 3D de l’empaquetage de l’ADN rassemble tout cela pour mieux comprendre les gènes, leurs régulateurs et la façon dont ils interagissent et découvrir de nouvelles façons de moduler ces relations complexes pour reprogrammer l’identité cellulaire”, a-t-elle déclaré.

Bridget Kuehn est rédactrice indépendante pour Weill Cornell Medicine.