Les scientifiques qui travaillent avec des nanoparticules lipidiques (LNP) affirment avoir développé un nouveau type de matériau capable d’atteindre les poumons et les yeux. Ils appellent leur étude «Lipides à base de thiophène pour l’administration d’ARNm aux tissus pulmonaires et rétiniens», qui apparaît dans PNASune étape importante vers la thérapie génétique pour les maladies héréditaires comme la mucoviscidose et la perte de vision héréditaire.
Contrairement à d’autres types de LNP qui ont tendance à s’accumuler dans le foie, ceux de cette étude, basés sur le composé thiophène, sont capables de se frayer un chemin vers les tissus des poumons et de la rétine, où ils délivrent leur charge thérapeutique, selon le chercheurs, qui appellent ces nouveaux lipides Thio-lipides.
La collaboration, entre le Collège de pharmacie de l’Oregon State University (OSU) et l’Oregon Health & Science University, a démontré, en utilisant des modèles animaux, la possibilité d’utiliser des thio-lipides dans les LNP pour délivrer de l’ARN messager, la technologie qui sous-tend les vaccins contre le COVID-19, pour lutter contre la cécité génétique et les maladies pulmonaires.
« Les thio-lipides peuvent être facilement synthétisés via la réaction de Gewald, permettant une conception modulaire des lipides avec des constituants fonctionnels à diverses positions du cycle thiophène. Grâce à la conception rationnelle de la structure lipidique ionisable, nous avons préparé 47 thio-lipides et identifié certains critères structurels requis dans les thio-lipides pour une encapsulation et une délivrance efficaces d’ARNm (ARN messager) in vitro et in vivo. Notamment, aucun des lipides testés n’a un profil de réponse au pH semblable aux lipides ionisables traditionnels, potentiellement dû à la délocalisation des électrons dans le noyau du thiophène.
«Le placement des queues et la localisation du groupe de tête ionisable dans le noyau du thiophène peuvent conférer aux nanoparticules la capacité d’atteindre divers tissus. À l’aide de techniques de formulation à haut débit et de codes-barres, nous avons optimisé les formulations pour sélectionner les deux principaux lipides (20b et 29d) et étudié leur biodistribution chez la souris. Le lipide 20b a permis aux LNP de transfecter le foie et la rate, et le 29d LNP a transfecté le poumon et la rate.
« De manière inattendue, le LNP avec le lipide 20b était particulièrement puissant dans la délivrance d’ARNm à la rétine sans toxicité aiguë, conduisant à une délivrance réussie aux photorécepteurs et à l’épithélium pigmentaire rétinien chez les primates non humains. »
Encapsuler les médicaments génétiques
“Ces nanoparticules remplies de lipides gras peuvent encapsuler des médicaments génétiques comme l’ARNm et les éditeurs de gènes CRISPR-Cas9, qui peuvent être utilisés pour traiter et même guérir des maladies génétiques rares”, a déclaré Yulia Eygeris, PhD, associée de recherche principale à l’OSU. “Les structures chimiques des lipides déterminent la puissance des nanoparticules lipidiques et l’organe qu’elles peuvent atteindre à partir de la circulation sanguine.”
Avec les vaccins contre le coronavirus, l’ARNm transporté par les nanoparticules lipidiques demande aux cellules de fabriquer un morceau inoffensif de la protéine de pointe du virus, qui déclenche une réponse immunitaire de l’organisme.
Les images sont le résultat d’une injection sous-rétinienne. À gauche se trouve l’image du site d’injection dans la rétine, le cadre vert indique le plan dans lequel l’image de droite a été prise. À droite, l’image d’immunofluorescence de la coupe de la rétine, le vert indiquant les cellules transfectées et le violet indiquant tous les noyaux cellulaires. [Oregon State University]En tant que thérapie pour la déficience visuelle résultant d’une dégénérescence rétinienne héréditaire, l’ARNm demanderait aux cellules de la rétine, altérées en raison d’une mutation génétique, de fabriquer les protéines nécessaires à la vue. La dégénérescence héréditaire de la rétine, communément abrégée en IRD, englobe un groupe de troubles de gravité et de prévalence variables qui touchent une personne sur quelques milliers dans le monde.
Un exemple de maladie pulmonaire génétique est la fibrose kystique, une maladie progressive qui entraîne une infection pulmonaire persistante et touche 30 000 personnes aux États-Unis, avec environ 1 000 nouveaux cas identifiés chaque année. Un gène défectueux, le régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique, ou CFTR, est à l’origine de la maladie, caractérisée par une déshydratation pulmonaire et une accumulation de mucus qui bloque les voies respiratoires.
L’étude LNP à base de thiophène, qui a impliqué des souris et des primates non humains, bénéficie d’une subvention de 3,2 millions de dollars du National Eye Institute. L’objectif de la subvention est de répondre aux limitations associées au principal moyen d’administration actuel pour l’édition génétique : le virus adéno-associé, ou AAV.
“L’AAV a une capacité d’emballage limitée par rapport aux nanoparticules lipidiques et peut provoquer une réponse du système immunitaire”, a déclaré Gaurav Sahay, PhD, professeur de sciences pharmaceutiques à l’OSU. “Il ne fonctionne pas non plus très bien en continuant à exprimer les enzymes que l’outil d’édition utilise comme ciseaux moléculaires pour couper l’ADN à éditer.”
Sahay qualifie les résultats des thio-lipides de « très encourageants », mais affirme que davantage d’études sont nécessaires, notamment des recherches sur l’impact à long terme des lipides sur la santé de la rétine.
“Mais nous pensons que nos résultats servent de preuve de concept et nous continuerons à explorer les thio-lipides dans des traitements potentiels des maladies génétiques pulmonaires et rétiniennes”, a-t-il ajouté.
2024-03-05 21:05:30
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