Nouveaux paradigmes de traitement de l’adénocarcinome pancréatique

Le cancer du pancréas, connu pour son agressivité et son mauvais pronostic, reste un domaine dans lequel les besoins médicaux non satisfaits sont les plus importants et l’un des plus grands défis de l’oncologie moderne. Quatre essais cliniques présentés au congrès ESMO 2023 (Madrid, 20-24 octobre) explorent différentes stratégies innovantes pour améliorer le traitement des patients atteints d’un cancer du pancréas.

Dans une première étude, l’essai de phase III PREOPANC-2, les données n’ont montré aucun bénéfice global (SG) – le critère d’évaluation principal – de FOLFIRINOX néoadjuvant par rapport à la chimioradiothérapie néoadjuvante à base de gemcitabine chez les patients atteints d’adénocarcinome pancréatique limite résécable et résécable (PDAC ; LBA83). La SG médiane était de 21,9 % contre 21,3 %, respectivement (rapport de risque 0,87 ; intervalle de confiance à 95 % [CI] 0,68-1,12 ; p=0,28). Les taux de résection (77 % contre 75 %, respectivement ; p = 0,7) et les taux d’effets indésirables graves (49 % contre 43 %, respectivement ; p = 0,26) étaient également similaires entre les groupes de traitement.

L’essai PREOPANC précédent (J Clin Oncol. 2022 ;40 : 1220-1230) ont montré une amélioration de la SG avec une chimioradiothérapie néoadjuvante à base de gemcitabine suivie d’une intervention chirurgicale et de la gemcitabine adjuvante par rapport à une chirurgie initiale et à la gemcitabine adjuvante dans le cancer du pancréas résécable et limite résécable. Le Dr Benedikt Westphalen de l’hôpital universitaire de Munich, en Allemagne, note : « L’essai PREOPANC-2 a émis l’hypothèse que FOLFIRINOX pourrait supplanter l’efficacité de la chimioradiothérapie à base de gemcitabine dans le cadre néoadjuvant, mais a conclu le contraire. La SG médiane était presque identique entre les groupes de traitement, et les taux de résection et d’événements indésirables graves étaient également similaires. Des travaux supplémentaires sont donc nécessaires pour explorer les options de gestion et de traitement néoadjuvant du cancer du pancréas limite, localement avancé et résécable.

Une deuxième étude, l’étude de phase II nITRO à un seul bras, a révélé que NALIRIFOX périopératoire était gérable et actif chez 107 patients atteints de PDAC résécable (Résumé 1620P). Au total, 87 patients ont bénéficié d’une exploration chirurgicale et un taux de résection R0 de 65,3 % a été obtenu, dépassant l’hypothèse alternative de 55 %. Après un suivi médian de 33,1 mois, la SG médiane dans la population en intention de traiter était de 32,3 mois (IC à 95 % : 27,8 – 44,3) et les patients réséqués ont atteint une SG médiane de 44,3 mois (IC à 95 % : 33,2 – non évaluable). . Le TNF-α était le facteur circulant le plus corrélé aux résultats de réponse et de survie. Westphalen commente : « Dans le traitement de la PDAC résécable, le rôle des stratégies néoadjuvantes et périopératoires est au cœur d’un débat scientifique féroce. Les auteurs concluent que NALIRIFOX pourrait constituer un schéma thérapeutique périopératoire potentiellement viable et efficace. Les résultats corrélatifs entre le TNF-α, une cytokine essentielle à la chimiorésistance, et les résultats de survie soutiennent l’approche consistant à cibler les voies moléculaires pour affiner les stratégies thérapeutiques pour la PDAC résécable.

Des données positives sur le rôle de la médecine de précision dans le cancer du pancréas ont été présentées dans l’essai de phase II RAGNAR (Abstract 1621P), montrant une activité cliniquement significative de l’erdafitinib (un inhibiteur du FGFR) chez 18 patients atteints d’un cancer du pancréas avancé/métastatique préalablement traité et prédéfinis. FGFR1–4 modifications (14 FGFR24 FGFR1). Le taux de réponse global (ORR) était de 55,6 % (IC à 95 % : 30,8 à 78,5) et la SG médiane était de 19,7 mois. Les données de sécurité étaient cohérentes avec le profil connu de l’erdafitinib. Selon Westphalen, « les données remarquables d’ORR et de SG de cette étude démontrent une activité clinique puissante, bien que dans une population de patients plutôt sélectionnée. L’étude introduit une approche exigeante dans le traitement du cancer du pancréas en adaptant les interventions basées sur des altérations génétiques spécifiques.

Enfin, les résultats préliminaires d’une autre étude de phase II (n = 36) ont montré une amélioration et une tolérance cliniquement significatives en utilisant une stratégie de tri-association de CBP501, cisplatine et nivolumab comme traitement de troisième intention chez les patients atteints de PDAC métastatique (Résumé 1625P). Les taux de survie sans progression (SSP) à trois mois étaient de 44 % (CBP501 25 mg/m2 avec cisplatine et nivolumab), 22 % (CBP501 16 mg/m2 avec cisplatine et nivolumab), 11 % (CBP501 25 mg/m2 avec cisplatine). ) et 33 % (cisplatine et nivolumab). L’ORR était de 22 % avec la triple association (2 réponses partielles), mais de 0 % dans les autres bras. « Basé sur la SSP et l’ORR, cet essai avec CBP501, cisplatine et nivolumab démontre un rôle potentiel en troisième intention », note Westphalen. « Bien que les résultats accentuent la nécessité de lignes de traitement ultérieures, la trajectoire vers la fusion de la chimiothérapie et de l’immunothérapie justifie un raffinement supplémentaire à la fois dans la stratification des patients et dans l’optimisation des schémas thérapeutiques pour améliorer les résultats. »

Sur une note holistique, Westphalen conclut : « Un examen collectif de ces études souligne non seulement le potentiel des approches thérapeutiques néoadjuvantes, périopératoires, ciblées et combinées, mais éclaire également le chemin ardu à parcourir pour découvrir des solutions thérapeutiques optimales pour le cancer du pancréas. L’essai PREOPANC-2 invite la communauté oncologique à approfondir ses recherches sur la formulation et le perfectionnement de schémas thérapeutiques néoadjuvants, tandis que les résultats prometteurs de nITRO et RAGNAR expliquent comment des approches personnalisées et ciblées pourraient éventuellement permettre de meilleurs résultats pour des sous-groupes de patients. Parallèlement, l’exploration de nouvelles combinaisons révélées pour le CBP501, le cisplatine et le nivolumab pourrait ouvrir de nouveaux horizons pour la prise en charge des patients à un stade avancé.