Nouveau traitement potentiel du cancer du pancréas découvert à l’aide d’un modèle organoïde

Des chercheurs de Weill Cornell Medicine ont dévoilé un composé connu sous le nom de maléate de perhexiline comme nouvelle cible prometteuse pour les futurs traitements du cancer du pancréas en utilisant un processus de dépistage de médicaments basé sur des organoïdes.

Rapport dans Cellule souche, l’étude impliquait le test de plus de 6 000 composés sur des organoïdes de tumeurs pancréatiques, des structures tridimensionnelles cultivées en laboratoire qui imitent la complexité du tissu pancréatique humain. Les organoïdes contenaient une mutation commune à l’origine du cancer du pancréas, dans le gène KRAS, permettant aux scientifiques de modéliser et d’analyser le comportement de la maladie dans diverses conditions. L’équipe a identifié un composé, le maléate de perhexiline, un médicament précédemment utilisé pour traiter les maladies cardiaques, qui présentait une suppression puissante de la croissance des organoïdes.

“Nos résultats identifient la synthèse hyperactive du cholestérol comme une vulnérabilité pouvant être ciblée dans la plupart des cancers du pancréas”, a déclaré Todd Evans, co-auteur principal de l’étude et vice-président de la recherche en chirurgie chez Weill Cornell Medicine, soulignant l’importance des résultats.

Les organoïdes sont devenus de puissants outils pour étudier les tissus sains et malades. Ils peuvent être conçus pour reproduire l’architecture complexe des organes et imiter des types de tumeurs spécifiques présentant des mutations génétiques responsables du cancer. Dans cette étude, les chercheurs ont établi un système automatisé de dépistage des médicaments basé sur des organoïdes pour l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), la forme la plus courante de cancer du pancréas. Les organoïdes, dérivés du tissu pancréatique normal de souris, ont été génétiquement modifiés pour contenir des mutations connues pour provoquer des tumeurs pancréatiques humaines.

Le processus de sélection a révélé que le maléate de perhexiline, un médicament pour le cœur approuvé par la FDA et utilisé pour traiter l’angine de poitrine, bloquait efficacement la croissance des organoïdes. Notamment, l’impact du médicament était spécifique aux organoïdes contenant la mutation cancéreuse, épargnant les organoïdes sains sans la mutation. Des recherches plus approfondies ont démontré que la mutation entraînait une production anormalement élevée de cholestérol dans les cellules organoïdes, et le maléate de perhexiline contrecarrait cet effet en inhibant un facteur clé de régulation de la voie métabolique du cholestérol.

La découverte du rôle du cholestérol dans la croissance du cancer du pancréas ouvre de nouvelles possibilités de thérapies ciblées. Le cholestérol, un élément essentiel à la croissance et à la survie des cellules, a été impliqué dans le maintien de la croissance maligne d’autres types de tumeurs. Les chercheurs espèrent que cibler la synthèse du cholestérol pourrait offrir une stratégie de traitement efficace contre la PDAC, compte tenu notamment de l’efficacité du maléate de perhexiline contre les organoïdes hébergeant différentes mutations de Kras.

Malgré les résultats prometteurs, il est peu probable que le maléate de perhexiline soit directement utilisé pour traiter la PDAC en raison de ses effets secondaires connus, notamment des lésions hépatiques et nerveuses périphériques. Néanmoins, les chercheurs ont l’intention d’utiliser le maléate de perhexiline comme point de départ pour développer un candidat-médicament plus raffiné spécifiquement conçu pour le traitement PDAC, en envisageant l’optimisation des propriétés du composé, telles que la puissance et la sécurité, pour créer une option thérapeutique plus efficace et plus sûre pour le traitement du pancréas. des patients atteints du cancer.