Nouveau traitement contre la sclérose latérale amyotrophique

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative qui affecte les neurones du cerveau et de la moelle épinière, entraînant une perte de contrôle musculaire. Les scientifiques ont conçu une potentielle stratégie thérapeutique pour lutter contre cette pathologie encore incurable.

La nouvelle stratégie repose sur un piège moléculaire qui empêche l’un des composés peptidiques génétiques les plus courants responsables de la SLA, le dipeptide polyGR, de provoquer ses effets toxiques dans l’organisme. Les résultats montrent que cette stratégie réduit la mort des neurones chez les patients et chez un modèle animal (mouches du vinaigre) de la maladie.

L’étude est le travail d’une équipe internationale comprenant des scientifiques de l’Université de Barcelone (UB).

Les premiers auteurs de cette recherche sont les experts Juan Alberto Ortega Cano, de la Faculté de Médecine et Sciences de la Santé et de l’Institut de Neurosciences (UBneuro) de l’UB, et Ivan Sasselli, du Centre de Physique des Matériaux, dépendant du Conseil Supérieur. Institut de Recherche Scientifique (CSIC) et Université du Pays Basque (UPV/EHU), en Espagne. Des chercheurs de l’Université de Saragosse (Espagne) et de l’Université du Nord-Ouest (États-Unis), entre autres, y ont également participé.

L’une des causes génétiques les plus courantes de la SLA est la mutation du gène C9orf72, puisqu’elle se retrouve chez environ 33 % des patients atteints de SLA familiale et 5 % de ceux atteints de SLA sporadique en Espagne. Chez ces patients, des dipeptides avec une grande quantité de charges positives sont générés qui génèrent des effets hautement toxiques sur les motoneurones. Dans la première partie de l’étude, les chercheurs ont combiné des techniques informatiques et expérimentales pour améliorer la compréhension moléculaire de ces dipeptides et de la manière dont ils produisent ce processus pathologique.

Recréation artistique de motoneurones malades. (Image : Étonnants/NCYT)

Une jonction toxique pour les neurones

Les résultats ont montré que la toxicité de ces composés est due en partie à leur liaison à l’ARN ribosomal (ARNr), une molécule qui participe au processus de traduction de l’information génétique et à la synthèse des protéines dans la cellule. «Nous avons vu que ces dipeptides, notamment ceux riches en acide aminé arginine (poly-glycine-arginine ou poly-GR), se lient à une région spécifique de l’ARNr, affectant la biosynthèse des ribosomes (petites structures chargées de synthétiser protéines. de notre corps) et la traduction des protéines dans les motoneurones humains, provoquant leur mort”, explique le professeur Juan Alberto Ortega Cano. “De plus”, ajoute le chercheur, “cette interaction du poly-GR avec l’ARNr est beaucoup plus forte que l’interaction du poly-GR avec d’autres protéines ribosomales qui avait été décrite précédemment dans d’autres études, et explique pourquoi ces dipeptides ont une grande affinité. ” en se liant aux ribosomes des cellules.

Compte tenu de ces résultats, les chercheurs ont conçu une stratégie innovante pour « tromper » les dipeptides poly-GR et réduire leur toxicité. Ils ont créé un piège, une molécule qui imitait la séquence spécifique de l’ARNr avec laquelle le poly-GR se lie au cours du processus pathologique, dans le but d’éviter les effets neurotoxiques de cette liaison. L’application de cette stratégie dans des neurones dérivés de tissus de patients in vitro et dans des modèles de la maladie (mouches du vinaigre) in vivo montre qu’elle « réduit les défauts de biosynthèse des ribosomes dans la traduction des protéines et la toxicité dans les cellules qui expriment le poly-GR, ainsi que mort des motoneurones des patients SLA présentant des mutations du gène C9orf72″, détaille le chercheur.

Bien qu’il reste encore beaucoup de recherches pour valider et bien comprendre le fonctionnement de cette stratégie, les chercheurs soulignent que ces résultats prometteurs renforcent l’idée que l’utilisation de pièges à ARN est utile « non seulement pour étudier les interactions ARN-protéines, mais aussi pour protéger les neurones des effets nocifs des protéines anormales générées dans d’autres maladies neurodégénératives.

L’étude est intitulée « L’analyse CLIP-Seq permet la conception d’oligonucléotides d’appât d’ARN ribosomal protecteur contre la physiopathologie poly-GR C9ORF72 ALS/FTD ». Et cela a été publié dans la revue académique Science Advances. (Source : UB)