Sur la base d’une analyse exploratoire des résultats de l’essai de phase 3 TITAN (NCT02489318), qui a été présenté au Réunion annuelle 2022 de la Société américaine d’oncologie clinique (ASCO), la présence d’ADN tumoral circulant (ctDNA) et d’autres aberrations des récepteurs aux androgènes (AR) au départ semblent prédire des taux de survie globale (SG) inférieurs chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique sensible à la castration (mCSPC), bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour valider cette approche dans un cadre clinique, selon Neeraj Agarwal, MD.1
L’essai TITAN était une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo démontrant la supériorité de l’apalutamide (Erleada) par rapport au placebo, tous deux associés à une thérapie de privation androgénique (ADT), en termes de survie sans progression radiographique (rPFS) et de SG chez les patients avec mCSPC. L’analyse multivariée de suivi a mis en évidence la façon dont la présence d’aberrations ou d’amplifications génomiques d’ADNct et/ou d’AR au départ et toute aberration génomique d’AR ou aberration de la voie PI3K à la fin du traitement de l’étude étaient corrélées à une SG plus mauvaise dans cette population de patients. De plus, des analyses univariées ont révélé une SG moins bonne chez les patients traités par chimiothérapie subséquente qui avaient PIK3CA aberrations, aberrations de la voie PI3K, ou TP53 inactivation à la fin du traitement à l’étude.
Selon Agarwal, ces résultats représentent un début prometteur dans l’identification de biomarqueurs pour le mCSPC, mais des données supplémentaires sont nécessaires pour une stratification plus poussée de ces biomarqueurs et pour rendre les informations plus utiles sur le plan clinique.
“Basé sur [the TITAN] étude, la présence d’ADNct ou de toute aberration, mutation ou amplification du récepteur aux androgènes au départ semblait être associée à une survie inférieure dans le contexte du cancer de la prostate métastatique sensible à la castration », a déclaré Agarwal. « Ces données doivent être validées avant de pouvoir être utilisées cliniquement pour identifier les patients qui seraient les plus à risque de ne pas répondre au traitement ou les plus à risque de mortalité ou de décès. Nous devons continuer à nous efforcer de travailler sur des données de biomarqueurs qui nous permettront de stratifier les risques et de personnaliser la médecine chez nos patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique sensible à la castration.
Dans une récente conversation avec CancerNetwork®Agarwal, professeur de médecine, titulaire de la chaire présidentielle de recherche sur le cancer et directeur du programme d’oncologie génito-urinaire (GU) et du centre de thérapeutique expérimentale du Huntsman Cancer Institute (HCI) de l’Université de l’Utah à Salt Lake City, a pris la parole en détail sur les résultats de l’analyse, a partagé ses observations sur des études connexes et a suggéré que des recherches futures pourraient conduire à une meilleure connaissance de ces biomarqueurs pour le mCSPC.
Réseau Cancer®: Pouvez-vous fournir des informations sur l’essai TITAN ?
Agarwal : TITAN était un essai de phase 3 réalisé chez des patients [newly diagnosed] cancer de la prostate métastatique sensible à la castration qui a conduit à l’approbation d’un nouveau récepteur aux androgènes [AR] inhibiteur, l’apalutamide, en 2019.2 Cet essai était un vaste essai mondial de phase 3 qui a recruté plus de 1 000 patients et les a randomisés pour recevoir une thérapie de privation androgénique plus apalutamide versus ADT plus placebo. Lors de la première analyse intermédiaire après 22,3 mois, les deux critères d’évaluation principaux étaient positifs. Ceux-ci comprenaient la survie globale [OS] ainsi que la survie sans progression radiographique, qui [were] significativement amélioré chez les patients ayant reçu ADT plus apalutamide.
À l’avenir, nous avons également vu de nombreux autres médicaments être approuvés ou des essais rapportant des résultats positifs. Il s’agit notamment de l’essai ARCHES [NCT02677896]qui a conduit à l’approbation de l’enzalutamide [(Xtandi) plus ADT in metastatic hormone-sensitive prostate cancer].3 Ensuite, nous avons vu les données de l’essai ENZAMET [NCT02446405].4 Ensuite, nous avons vu les données des essais de trithérapie avec l’abiratérone [Zytiga] plus chimiothérapie au docétaxel. [2022 Genitourinary Cancers Symposium] on a vu l’essai ARASENS [NCT02799602] rapportant que la trithérapie de darolutamide [Nubeqa] et d’autres nouveaux inhibiteurs de la RA plus chimiothérapie au docétaxel plus ADT [is superior] versus ADT plus docétaxel.5 C’est formidable d’avoir ces nombreux essais qui sont positifs. Nous avons vu la norme de soins pour nos patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique sensible à la castration évoluer d’un ADT en monothérapie à des doublets et des triplés. Ces [new treatments] nous pose également une nouvelle question. Est [it better to use] thérapie triplet ou doublet? Est-il possible que certains patients n’aient vraiment pas besoin de thérapie d’intensification ? Il y a des patients qui ont besoin de tout ce qu’ils peuvent obtenir. La plupart des patients peuvent être très bien avec les thérapies de doublet. Nous ne connaissons pas la réponse.
Malheureusement, aucun biomarqueur n’est utilisé en clinique dans le cadre de patients atteints d’un cancer métastatique de la prostate sensible à la castration. C’est très malheureux. Compte tenu de l’ampleur du fardeau du cancer de la prostate métastatique – le cancer de la prostate métastatique est la deuxième cause la plus fréquente de décès liés au cancer chez les hommes américains et occidentaux – ne pas avoir de biomarqueurs pour pronostiquer, pour aider à la prise de décision, est tout simplement regrettable. Je sais que plusieurs équipes de chercheurs stellaires travaillent à travers la planète pour trouver des biomarqueurs, mais nous n’avons toujours rien à utiliser en clinique. Dans ce [TITAN] résumé présenté à l’ASCO 2022, nous avons tenté d’examiner les biomarqueurs qui pourraient être corrélés à une faible survie chez nos patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique sensible à la castration qui étaient inscrits dans l’étude TITAN.
Qu’ont révélé les données sur les biomarqueurs dans l’essai TITAN ?
Lors de la réunion annuelle 2022 de l’ASCO, nous avons présenté les données sur les biomarqueurs de l’étude TITAN. La présence d’ADN tumoral circulant au départ chez les patients inscrits à l’étude TITAN était un mauvais signe. L’ADN tumoral circulant a été détecté chez 36 % des patients disponibles pour les études de biomarqueurs. La [percentage of patients with detectable] Le ctDNA a augmenté entre le début et la fin du traitement, de 36 % à 75 %, ce qui était statistiquement significatif [P <.001]. La présence d'altérations de la RA, qu'il s'agisse de mutations ou d'amplifications, a également augmenté statistiquement par rapport au départ à 27 % et 24 % respectivement, à environ 65 % à la fin du traitement [P <.001]. Ces biomarqueurs étaient également associés à une survie inférieure. Si vous regardez l'analyse univariée, la présence d'ADNct ou de toute aberration AR au départ ou à la fin du traitement était associée à une survie globale significativement plus courte. Même les aberrations dans la voie PI3K étaient également associées à une survie inférieure. Si nous regardons l'analyse multivariée, la présence d'ADNct et toute aberration génomique AR au départ étaient associées à une survie globale inférieure. Les aberrations de la voie PI3K à la fin du traitement étaient également associées à une survie inférieure chez ces patients. Quelles sont les implications de ces données ? Bien sûr, ils doivent être validés dans d'autres essais. Cependant, c'est un bon début pour nous de rechercher ces biomarqueurs dans de grands essais de phase 3. Espérons qu'un jour, nous serons en mesure d'utiliser les données de base de l'ADNct ou les données d'aberration ou d'amplification des récepteurs androgènes pour stratifier notre prise de décision en matière de traitement. Ces patients auront-ils besoin d'une thérapie plus agressive ? Peut-être, mais ces données doivent être validées.
Y aura-t-il d’autres analyses prévues pour l’essai TITAN ?
De multiples analyses sont en cours. Nous avons tous un objectif commun d’essayer d’obtenir autant de données de biomarqueurs que possible à partir de n’importe quel essai de phase 3. Les essais de phase 3 qui ont déjà été menés nous donnent une occasion en or de plonger profondément dans les données de biopsie tissulaire et liquide qui ont été recueillies au cours de la conduite de ces essais et d’utiliser les progrès de la traduction et de la recherche en laboratoire pour glaner plus informations à partir de ces données de biomarqueurs et voir comment celles-ci sont corrélées à la survie. Tant que nous continuerons à le faire, je n’ai aucun doute que dans un avenir très proche – les 2 ou 3 prochaines années – nous utiliserons des biomarqueurs pour stratifier le risque de nos patients et dans notre prise de décision de traitement. Espérons que cela optimisera le rapport risque-bénéfice, minimisera les coûts et maximisera la survie globale et la qualité de vie.
Références
- Agarwal N, Lucas J, Aguilar-Bonavides C, et al. Aberrations génomiques associées à la survie globale (OS) dans le cancer de la prostate métastatique sensible à la castration (mCSPC) traité avec l’apalutamide (APA) ou un placebo (PBO) plus une thérapie de privation androgénique (ADT) dans TITAN. J Clin Oncol. 2022;40(supplément 16):5066. doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.5066
- La FDA approuve l’apalutamide pour le cancer de la prostate métastatique sensible à la castration. Communiqué de presse. FDA. Publié le 18 septembre 2022. Consulté le 18 octobre 2022. https://bit.ly/3D58eRi
- La FDA approuve l’enzalutamide pour le cancer métastatique de la prostate sensible à la castration. Communiqué de presse. FDA. Publié le 17 décembre 2019. Consulté le 18 octobre 2022. https://bit.ly/3Te76jP
- Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, et al. Enzalutamide avec le traitement standard de première intention dans le cancer de la prostate métastatique. N anglais J méd. 2019;381(2):121-131. doi:10.1056/NEJMoa1903835
- Smith MR, Hussain M, Saad F, et al. Survie globale avec le darolutamide versus placebo en association à un traitement anti-androgène et au docétaxel pour le cancer métastatique de la prostate hormono-sensible dans l’essai de phase 3 ARASENS. J Clin Oncol. 2022;40(supplément 6):13. doi:10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.013
