Modèle de défi BCG humain pour l’évaluation de l’immunité contre la tuberculose

Chaque année, la tuberculose (TB) tue plus de personnes que toute autre maladie infectieuse, ne perdant la première place que temporairement pendant la pandémie de COVID-19.

Les scientifiques ont récemment rapporté une nouvelle approche prometteuse dans le Journal des maladies infectieuses pour accélérer les tests de vaccination contre la tuberculose.

Pour tester de nouveaux vaccins, les chercheurs en maladies infectieuses mènent parfois des études de provocation chez l’homme pour connaître rapidement l’efficacité d’un vaccin candidat contre une maladie infectieuse, comme la grippe. Dans ces études, les chercheurs administrent d’abord un vaccin expérimental ou un placebo à des groupes distincts de volontaires sains, puis infectent intentionnellement les participants à l’étude avec un virus de la grippe, le tout dans des contextes soigneusement contrôlés et sous étroite surveillance médicale, afin de déterminer si le vaccin expérimental expérimental offre une protection. par rapport au groupe témoin. Cette approche peut jouer un rôle déterminant dans la génération de données appuyant l’approbation de nouveaux vaccins.

Mycobacterium tuberculosis, la bactérie responsable de la tuberculose est cependant trop dangereuse pour être confrontée à une épreuve humaine par une bactérie entièrement pathogène. L’équipe devait trouver un autre moyen plus sûr de mettre au défi le système immunitaire humain afin de trouver des réponses à ses questions.

Daniel Hoft, MD, Ph.D., directeur du Centre de développement de vaccins de l’Université de Saint Louis, qui est également professeur et président des maladies infectieuses, des allergies et de l’immunologie à la faculté de médecine de l’Université de Saint Louis, a recherché des données qui ne pourraient que être rassemblés en défiant directement le système immunitaire humain. Selon l’hypothèse de Hoft, cette approche pourrait apporter des réponses à certaines inconnues liées à la tuberculose. Par exemple, les modèles animaux de tuberculose n’imitent pas entièrement le comportement de la bactérie chez l’homme, et les développeurs de vaccins ne disposent pas de données bien définies sur les réponses immunitaires antituberculeuses qui offrent une protection optimale contre la bactérie.

Hoft a trouvé une solution de contournement dans le vaccin Bacillus Calmette-Guérin (BCG).

Vaccin le plus largement utilisé dans l’histoire, avec plus de 4 milliards de doses administrées aux patients depuis 1921, le vaccin BCG contient une version vivante mais affaiblie de la bactérie tuberculeuse. Le vaccin BCG est administré aux nouveau-nés pour réduire leur risque de tuberculose, mais il est moins efficace contre la tuberculose pulmonaire et son efficacité diminue souvent, offrant peu ou pas de protection chez les adultes.

Avec le vaccin BCG, Hoft a vu une opportunité de recueillir des données sur la tuberculose dans une étude humaine sans risquer d’exposer les participants à la bactérie M. tuberculosis à pleine puissance. Pour tester cette idée, les chercheurs ont administré le vaccin BCG à 92 adultes en bonne santé, les participants recevant l’une des quatre doses différentes.

La réponse immunitaire des participants au vaccin BCG servant d’indicateur de leur exposition à une véritable infection, les chercheurs ont rassemblé des données indispensables sur la façon dont le système immunitaire réagit lorsqu’il rencontre la tuberculose.

L’équipe a appliqué une batterie de méthodes d’analyse aux échantillons prélevés sur les sites de provocation du BCG et sur le sang, recherchant des associations entre le BCG au site d’injection et les réponses immunitaires ainsi que les modifications de l’expression des gènes dans le sang.

Les résultats ouvrent de nouvelles portes pour le développement d’un vaccin contre la tuberculose.

“Nos découvertes sont importantes pour deux raisons”, a déclaré Hoft. « Premièrement, cette approche pourrait nous permettre de sélectionner de nouveaux vaccins contre la tuberculose dès le début du processus et de donner la priorité aux concepts les plus prometteurs, économisant ainsi du temps et de l’argent.

« Deuxièmement, nous disposons d’un modèle pour mieux déterminer ce qu’un nouveau vaccin doit faire pour protéger contre la tuberculose. Nous serons en mesure d’identifier des biomarqueurs indiquant si de nouveaux vaccins pourraient mieux protéger une personne contre la tuberculose.

Parmi les découvertes qui aideront les développeurs de vaccins à créer de nouveaux vaccins,

• Les chercheurs ont déterminé que des doses de provocation du BCG allant jusqu’à 8 x 106 UFC étaient sûres.
• Ils ont constaté que le BCG sur les sites de provocation augmente à mesure que la dose de BCG augmente.
• Les chercheurs ont identifié la mesure la plus cohérente et la plus précise du BCG sur les sites de provocation.
• L’analyse de l’expression génique a révélé des biomarqueurs potentiels de l’immunité corrélés à l’inhibition du BCG chez les personnes et susceptibles de fournir une signature protectrice contre la tuberculose.
• Et ils ont découvert des différences immunologiques et d’expression génétique qui pourraient être à l’origine des différents risques de développement d’une tuberculose active chez les hommes et les femmes.

Ce dernier point est une découverte intrigante. Les médecins observent depuis longtemps que les hommes semblent courir plus de risques de développer une forme active d’infection tuberculeuse, mais ils ne savent pas pourquoi. Dans cette étude, les chercheurs ont découvert des différences dans les réponses immunitaires des hommes et des femmes au défi BCG, une découverte qui correspond aux observations des médecins sur les patients qui développent la maladie.

Les chercheurs espèrent que ce nouveau modèle contribuera à faire progresser notre compréhension des raisons pour lesquelles les hommes et les femmes ont des niveaux d’immunité générale différents.

Hoft est enthousiasmé par les résultats de l’étude, qui, selon lui, pourraient fournir une feuille de route pour les futurs tests du vaccin antituberculeux.

“Le modèle de provocation humaine du BCG est une approche prometteuse pour étudier l’immunité contre la tuberculose”, a déclaré Hoft. « Les nouvelles données faciliteront le processus de développement d’un vaccin, nous permettant ainsi de progresser vers notre objectif ultime : éradiquer la tuberculose. »

Essai ouvert de phase 1 d’augmentation de la dose pour le développement d’un modèle de défi à bacille humain Calmette-Guérin pour l’évaluation de l’immunité contre la tuberculose in vivo. Le Journal des maladies infectieuses29 novembre 2023.