Même un Covid-19 léger peut provoquer un brouillard cérébral durable (Partie 1)

Il s’agit de la deuxième partie d’une série portant sur le dysfonctionnement cognitif et l’inflammation. Le premier article peut être lu ici. Pour des écrits supplémentaires sur l’inflammation et le Covid-19, veuillez consulter mon site Web : www. williamhaseltine.com

Bien que l’inflammation soit une caractéristique commune de nombreuses infections, virales et autres, le SARS-CoV-2 provoque une réponse inflammatoire particulièrement intense. La raison exacte reste incertaine. Quoi est de plus en plus clair, d’autre part, est qu’une grande partie des dommages associés à Covid-19 peut être attribuée à cette hyperinflammation. Cela est vrai aussi bien à court terme, lors d’une infection aiguë, qu’à long terme, lors d’une infection à Long Covid, ou Post-Acute Sequelae of SARS CoV-2 infection (PASC). Les troubles cognitifs tels que le « brouillard cérébral », les difficultés de concentration et une mauvaise mémoire à court terme constituent certains des symptômes les plus inquiétants de Long Covid. Souvent, ceux-ci sont suffisamment graves pour interférer avec les tâches quotidiennes, avec un impact significatif sur la qualité de vie.

Dans un étude collaborative, des chercheurs de l’Université de Yale et de l’Université de Stanford ont découvert une cause plausible : l’inflammation. Un état d’inflammation accru pendant le Covid-19 peut déclencher une activation excessive des cellules microgliales – les principales cellules immunitaires du système nerveux central – entraînant une dérégulation des cellules nécessaires à une fonction cognitive saine, notamment les oligodendrocytes et les neurones. De manière frappante, Fernández-Castañeda et al. ont constaté que même des cas bénins de Covid-19 déclenchaient suffisamment d’inflammation pour produire des troubles de la cognition et de la santé cérébrale.

Ici, je donne un aperçu de la première partie de leurs découvertes – la réactivité microgliale – et dans un article de suivi, je discute de la façon dont cela affecte la santé du cerveau.

Les cellules microgliales sont un type de macrophage présent dans le cerveau et la moelle épinière, où elles constituent 10-15% de toutes les cellules. En tant que macrophages, leur rôle est de dévorer et de détruire activement tous les microbes envahisseurs. De plus, ils produisent une variété de protéines de signalisation, appelées cytokines et chimiokines, pour aider à stimuler la réponse inflammatoire et diriger d’autres cellules immunitaires vers les zones nécessitant une protection. Bien qu’elles existent pour nous protéger, la réactivité des cellules microgliales a également été associée à des problèmes cognitifs ; L’inflammation est cruciale pour nous aider à éliminer les infections, mais une trop grande quantité peut avoir des conséquences dévastatrices, en particulier dans un environnement aussi sensible que le cerveau.

Déficience cognitive liée au traitement du cancer est un tel exemple, avec une réactivité microgliale dans l’hippocampe entraînant un dysfonctionnement neuronal. Le chevauchement des symptômes avec Long Covid – y compris la présence d’un «brouillard chimio» continu – a fait que Fernández-Castañeda et ses collègues soupçonnent qu’un mécanisme similaire pourrait être en jeu.

Pour tester cette théorie, les experts se sont tournés vers des modèles de souris. Ils ont exposé un groupe de souris porteuses de l’enzyme de conversion de l’angiotensine humaine 2 (ACE2) – la principale porte d’entrée du SRAS-CoV-2 – à une légère infection par le SRAS-CoV-2 qui n’a pas duré plus d’une semaine. Les souris n’ont présenté aucun symptôme observable et aucune perte de poids.

Surtout, les souris ont été conçues pour ne transporter que des récepteurs ACE2 dans leurs voies respiratoires, limitant strictement l’infection au nez, à la gorge et aux poumons. Cela a fait en sorte que le virus n’avait pas d’accès direct au système nerveux central des souris, ce qui signifie que tout dysfonctionnement cognitif devait plutôt être le résultat d’effets d’entraînement.

Malgré l’infection légère, essentiellement asymptomatique, toutes les souris présentaient des niveaux élevés de cytokines pro-inflammatoires et de chimiokines, à la fois dans le sang et dans le liquide céphalo-rachidien. Ceux-ci comprenaient : IFN-γ, IL6, TNF-α, CXCL10, CCL7, CCL2, CCL11, GMCSF et BAFF. Certaines cytokines sont restées élevées jusqu’à sept semaines après l’infection respiratoire initiale.

Comme évoqué dans un article précédent, l’IL-6 a été impliquée dans le dysfonctionnement cognitif après une radiothérapie crânienne. La chimiokine CCL11, à son tour, a été impliquée dans le déclin cognitif qui accompagne le vieillissement. Il convient de noter que même si les niveaux de CCL11 dans le sang s’étaient normalisés sept semaines après l’infection initiale, dans le liquide céphalo-rachidien, ils étaient plus haut sept semaines après l’infection qu’ils ne l’étaient sept jours après l’infection.

Ensuite, les scientifiques ont cherché à vérifier si l’augmentation prolongée des niveaux de cytokines dans le liquide céphalo-rachidien était corrélée à des changements notables dans le cerveau.

Par rapport aux souris témoins, qui portaient également l’ACE2 humain dans les voies respiratoires mais étaient infectées par un faux virus, celles qui avaient été exposées au SRAS-CoV-2 présentaient une réactivité microgliale accrue dans la substance blanche sous-corticale. La matière blanche constitue les tissus plus profonds du cerveau et sert à connecter – et à permettre la communication entre – différentes parties du système nerveux central, en particulier la moelle épinière et les régions de matière grise qui composent la surface du cerveau. Considérez-le comme une sorte de super autoroute. La matière blanche est cruciale pour une fonction cognitive saine, et les modifications de la matière blanche peuvent avoir un impact sur l’efficacité et la vitesse avec lesquelles les «messages» peuvent être envoyés dans tout le système nerveux central – une autoroute pleine de nids-de-poule ne peut accueillir qu’une quantité de trafic.

Bien que le nombre total de microglies soit resté le même chez les souris Covid-19 et les souris témoins, le nombre de activé la microglie était nettement plus élevée dans le groupe malade. Comme pour les niveaux de cytokines, les cellules microgliales réactives ont persisté jusqu’à sept semaines après l’infection.

Fernández-Castañeda et ses collègues ont également eu la rare opportunité d’étudier la réactivité des cellules microgliales dans des échantillons humains. Les chercheurs ont analysé la substance blanche sous-corticale de neuf personnes qui étaient positives pour le SRAS-CoV-2 au moment de leur décès, comme l’ont confirmé les tests PCR nasaux. Bien qu’il ne s’agisse pas nécessairement de cas bénins, puisque les neuf personnes sont décédées de complications liées à l’infection, aucune d’entre elles n’est décédée pendant son hospitalisation et seulement deux ont dû être admises aux soins intensifs. Leurs poumons présentaient également aucun ou seulement des signes modérés de dommages. Pourtant, reflétant ce qui a été observé dans les modèles de souris, les neuf patients présentaient des niveaux élevés d’activation microgliale par rapport à une cohorte témoin (Figure 1).

Pour obtenir une compréhension plus précise de l’état des cellules microgliales après Covid-19, les scientifiques ont effectué un séquençage d’ARN unicellulaire. Il s’agit d’une technique extrêmement fine qui vous permet de voir la gamme complète de gènes exprimés dans une seule cellule. En analysant les données d’environ 6000 cellules microgliales individuelles, Fernández-Castañeda et al. ont remarqué une régulation à la hausse des gènes associés à l’inflammation, y compris la production de cytokines et la cytotoxicité. Cela s’est accompagné d’une régulation à la baisse des gènes associés aux fonctions homéostatiques régulières – le maintien d’une connectivité appropriée entre les neurones, l’élagage des synapses rarement utilisées et l’entretien des synapses vitales. Essentiellement, des gènes qui aident à maintenir l’équilibre et à soutenir la santé cognitive.

Suite à un rodage avec le Covid-19, le profil génétique des cellules microgliales réactives finit par ressembler étroitement à celui des cellules microgliales liées à la maladie d’Alzheimer ainsi qu’à celles liées au vieillissement, qui vont de pair avec le déclin cognitif .

Ainsi, un Covid-19 léger peut déclencher une réponse inflammatoire qui pénètre dans le cerveau et active les cellules microgliales. Ces cellules stimulent alors des molécules pro-inflammatoires supplémentaires et une cytotoxicité générale qui peut persister jusqu’à sept semaines après l’infection.

Le prochain article de cette série se concentre sur les conséquences d’une telle réactivité microgliale soutenue, en particulier dans les régions de la substance blanche du cerveau.