Des cellules de levure modifiées peuvent produire synthétiquement la vinblastine, un médicament anticancéreux essentiel, a montré une équipe internationale de scientifiques dans une nouvelle étude publiée dans La nature.
À l’été et à l’automne 2019, certains patients atteints de cancer ont connu des interruptions de leur traitement. La raison en était une pénurie des médicaments vinblastine et vincristine, des médicaments chimiothérapeutiques essentiels pour plusieurs types de cancer.
Il n’existe pas d’alternative à ces médicaments, qui sont isolés des feuilles de la pervenche de Madagascar, Catharanthus roseus. Deux ingrédients actifs de la plante – la vindoline et la catharanthine – forment ensemble la vinblastine, qui inhibe la division des cellules cancéreuses.
Bien que la plante soit commune, il faut plus de 2 000 kg de feuilles séchées pour produire 1 g de vinblastine. La pénurie de 2019 qui a duré jusqu’en 2021 a été principalement causée par des retards dans l’approvisionnement de ces ingrédients.
Aujourd’hui, une équipe internationale interdisciplinaire de scientifiques dirigée par l’Université technique du Danemark (DTU) a génétiquement modifié la levure pour produire de la vindoline et de la catharanthine. Ils sont également parvenus à purifier et à coupler les deux précurseurs pour former la vinblastine. Ainsi, une nouvelle approche synthétique de fabrication de ces médicaments a été découverte.
Marché moins volatil
La recherche pourrait déboucher sur de nouvelles sources de vindoline, de catharanthine et d’autres alcaloïdes totalement indépendants des facteurs affectant les cultures, tels que les maladies des plantes et les catastrophes naturelles. Étant donné que les ingrédients essentiels pour fabriquer ces composés sont la levure de boulanger et des substrats renouvelables tels que les sucres et les acides aminés, la production est également moins vulnérable aux pandémies et aux défis logistiques mondiaux, selon le chercheur principal de DTU Biosustain, Jie Zhang, auteur principal du nouvel article. .
Zhang a déclaré : « Au cours des dernières années, nous avons constaté plusieurs cas de pénurie de ces médicaments sur le marché. Ils se produisent plus souvent et se reproduiront très probablement à l’avenir. Bien sûr, nous envisageons d’établir de nouvelles chaînes d’approvisionnement pour ces molécules et d’autres. Ce résultat est une preuve de concept, et il reste encore un long chemin à parcourir en termes de mise à l’échelle et d’optimisation de l’usine de cellules pour produire les ingrédients de manière rentable.
Nouvelle chaîne d’approvisionnement
En plus d’être la première étude à démontrer une chaîne d’approvisionnement entièrement nouvelle pour ces médicaments essentiels contre le cancer, l’étude présente la plus longue voie de biosynthèse – ou “chaîne d’assemblage” – insérée dans une usine de cellules microbiennes.
Selon Zhang, ce seul résultat est prometteur.
La vinblastine fait partie des alcaloïdes indoliques monoterpéniques (MIA). Les MIA sont biologiquement actifs et utiles dans le traitement de diverses maladies. Cependant, ce sont des molécules très complexes et, par conséquent, difficiles à produire par synthèse. Cette étude visait à prouver que les chercheurs pouvaient le faire.
« Pour prouver la faisabilité de la fabrication microbienne de tous les MIA, nous avons choisi l’un des produits chimiques les plus complexes connus de la chimie végétale. Nous ne connaissions pas la voie complète nécessaire pour fabriquer de la vinblastine lorsque nous avons commencé en 2015. Nous n’étions pas non plus conscients des pénuries auxquelles la société était confrontée. C’était la voie la plus longue que nous connaissions et nous savions qu’elle encodait probablement une trentaine de réactions enzymatiques.
“Le grand défi était de savoir comment programmer une seule cellule de levure avec plus de 30 étapes tout en s’assurant que la cellule reprogrammée fonctionnerait selon les besoins tout en étant capable de se maintenir. C’était le principal défi et la plus grande partie de notre recherche. Ce n’était pas simple du tout. »
Michael Krogh Jensen, chercheur principal au DTU et l’un des auteurs correspondants de l’étude, a déclaré : « Nous devons mettre le bon « personnel » le long de la chaîne de montage de la cellule. Nous avons également besoin de compléments provenant d’autres chaînes de montage déjà présentes dans la cellule de levure pour que tout fonctionne correctement. Nous avons besoin de ce qu’on appelle des cofacteurs. Vous devez également vous assurer que, dans le même temps, le matériel de départ est en place pour d’autres fonctions essentielles dans la cellule.
56 modifications
L’équipe a effectué 56 modifications génétiques pour programmer la voie de biosynthèse en 31 étapes dans la levure de boulanger. Bien que le travail ait été difficile et que davantage de travail soit nécessaire, les auteurs s’attendent à ce que les cellules de levure soient une plate-forme évolutive pour produire plus de 3 000 MIA d’origine naturelle et des millions d’analogues nouveaux dans la nature à l’avenir.
« Dans ce projet, nous recherchions de nouvelles façons de fabriquer une chimie complexe essentielle à la santé humaine, bien que la technologie puisse également être utile en agriculture et en sciences des matériaux. La biotechnologie offre quelque chose d’excitant car la synthèse chimique est difficile à mettre à l’échelle et les ressources naturelles sont limitées. Nous pensons qu’une troisième approche est nécessaire : la fermentation ou la fabrication de cellules entières. Les chaînes de montage connues de la nature sont connectées à des cellules microbiennes et permettent aux cellules de produire certains de ces produits chimiques complexes », a déclaré Krogh Jensen.
Médicaments essentiels
Selon les auteurs, parmi les nombreux nouveaux AIM essentiels qui peuvent désormais être produits sur la base de leur nouvelle plate-forme figurent les médicaments chimiothérapeutiques vincristine, irinotécan et topotécan.
Tous ces éléments figurent également sur la liste des médicaments essentiels de l’Organisation mondiale de la santé avec la vinblastine.
Les cellules de levure sont prometteuses
La recherche souligne en outre les développements récents de la biologie synthétique, où la levure modifiée est utilisée pour la production de médicaments. D’autres molécules que les usines cellulaires peuvent désormais produire comprennent des médicaments potentiels pour le traitement du cancer, de la douleur, du paludisme et de la maladie de Parkinson.
La production de médicaments provenant autrement de plantes dans des fermenteurs à l’échelle industrielle utilisant des substrats bon marché et renouvelables peut atténuer les pénuries futures et créer une économie plus durable indépendante des organismes d’élevage ou rares, ont déclaré les chercheurs.
