Les chercheurs de Northwestern Medicine ont découvert de nouveaux mécanismes spécifiques au sexe qui contrôlent l’impact des hormones de stress sur la transmission et la motivation de la dopamine, des découvertes qui peuvent éclairer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement du trouble dépressif majeur, selon une étude publié dans la revue Neuropsychopharmacologie.
“Notre découverte d’une différence entre les sexes dans le mécanisme par lequel la transmission de la dopamine est affectée par le traitement à la corticostérone s’ajoute à un nombre croissant de publications indiquant que les hommes et les femmes peuvent afficher différents mécanismes sous-jacents pour obtenir des résultats fonctionnels ou comportementaux similaires. Par conséquent, il est important de ne pas supposer qu’un manque de différences sexuelles observées à un niveau élevé d’analyse exclut les différences sexuelles dans le mécanisme », a dit Talia Lerner, PhDprofesseur adjoint de Neurosciences et auteur principal de l’étude.
On estime que cinq pour cent des adultes dans le monde reçoivent un diagnostic de trouble dépressif majeur (TDM) chaque année et il s’agit d’une cause majeure d’invalidité dans le monde, selon l’Organisation mondiale de la santé. Les personnes diagnostiquées avec un TDM présentent une faible motivation à s’engager dans des activités enrichissantes, ce qui peut diminuer la qualité de vie globale.
Dans un sous-ensemble de patients atteints de TDM, la dérégulation chronique de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) du corps – un système neuroendocrinien composé de l’hypothalamus, de l’hypophyse et des glandes surrénales – entraîne une augmentation des niveaux de l’hormone du stress, le cortisol, pendant la période de repos normale.
Les hormones de stress comme le cortisol aident à réguler la réponse adaptative du corps au changement, mais les changements chroniques induits par le stress dans le cortisol peuvent contribuer au développement de troubles psychiatriques tels que le TDM.
Selon Lerner, il existe des différences sexuelles établies dans la fonction et la régulation de l’axe HPA. Par exemple, les hommes sont plus susceptibles d’avoir un axe HPA dérégulé associé à des symptômes dépressifs, tandis que les femmes ont des niveaux plus élevés de protéines de liaison pour les hormones de stress qui peuvent empêcher la dérégulation de l’axe HPA.
Dans l’étude, l’équipe de Lerner s’est intéressée à comprendre comment les perturbations chroniques des niveaux d’hormones de stress pourraient altérer la transmission de la dopamine pour produire des symptômes comportementaux similaires à ceux observés dans la dépression. À l’aide d’implants sous-cutanés, les chercheurs ont administré de manière chronique l’hormone du stress, la corticostérone, à des souris ; la corticostérone est l’équivalent chez les rongeurs du cortisol humain.
En utilisant des techniques moléculaires et d’imagerie pour étudier les changements dans le cerveau des souris, l’équipe a découvert que la dérégulation chronique de la corticostérone altérait la transmission de la dopamine dans le striatum dorsomédian (DMS), une zone cérébrale essentielle à l’apprentissage associatif et aux décisions de rechercher des récompenses. L’altération de la fonction dopaminergique du DMS était associée à une altération de la motivation à rechercher des récompenses chez les deux sexes. Cependant, les déficiences semblaient provenir de mécanismes spécifiques au sexe.
Chez les souris mâles, la dérégulation de la corticostérone a réduit la fonction du transporteur de la dopamine dans le DMS. Comparativement, chez les souris femelles, la dérégulation de la corticostérone a complètement diminué la quantité de dopamine dans le DMS.
Les résultats soulignent l’importance de prendre en compte le sexe, le genre et le statut hormonal lors de la conception de traitements MDD pour les humains, selon les auteurs. Chez les patients de sexe masculin, ce mécanisme nouvellement identifié pourrait aider à éclairer les interventions thérapeutiques qui ciblent la fonction de transporteur de la dopamine pour améliorer la motivation. Alors que chez les patientes, d’autres approches sont probablement nécessaires. L’utilisation de méthodes hormonales de contraception doit également être envisagée dans le développement du traitement, car les hormones gonadiques interagissent avec la fonction de l’axe HPA, selon Lerner.
“Les approches thérapeutiques ciblant la fonction de transporteur de la dopamine pourraient être utiles, mais nous devons également nous rappeler qu’elles pourraient être plus efficaces chez les hommes que chez les femmes lors de la traduction de ces résultats chez l’homme. Les données humaines, comme les données animales, doivent être soigneusement analysées par sexe », a ajouté Lerner.
De plus, le dépistage des patients atteints de TDM pour le dérèglement de l’axe HPA pourrait également être une stratégie thérapeutique efficace, selon Ashley Holloway, étudiante à l’Interdepartmental Neuroscience (NUÏN) Programme de doctorat et auteur principal de l’étude.
“Notre étude souligne la nécessité d’étudier les effets des hormones de stress chez les deux sexes afin de bien comprendre leurs effets sur la neurobiologie et le comportement”, a déclaré Holloway. “Si nous dépistons les patients pour le dérèglement de l’axe HPA, nous pourrons alors être en mesure de déterminer les thérapies qui fonctionnent le mieux pour eux sur la base de recherches précliniques comme la nôtre.”
Lerner a déclaré que son laboratoire suit maintenant ces efforts de recherche initiaux, y compris la conception d’études pour élucider davantage les mécanismes par lesquels les hormones de stress régulent spécifiquement la dopamine chez les hommes par rapport aux femmes et comment les rythmes circadiens normaux dans la libération d’hormones de stress peuvent avoir un impact sur la motivation.
“Nous devons continuer à sonder les différences entre les sexes au niveau moléculaire si nous voulons traduire de manière appropriée les découvertes précliniques en médicaments qui agissent au niveau moléculaire”, a déclaré Lerner.
Ce travail a été soutenu par une bourse NARSAD Young Investigator Grant de la Brain and Behavior Research Foundation, NIH New Innovator Award DP2 MH122401, NSF-GRFP Award DGE-1842165 et NINDS DSPAN Award F99NS130873-01.
