Maladie de Parkinson : rôle essentiel dans la neuroinflammation trouvé pour un sous-ensemble de macrophages cérébraux – Actualités

Dans la maladie de Parkinson, de plus en plus de preuves ciblent la neuroinflammation comme étant essentielle à la pathogenèse du cerveau. Mais quel groupe de cellules immunitaires qui résident dans le cerveau dirigent cette réponse inflammatoire ?

Dans une étude publiée dans Nature Communications, Ashley Harms, Ph.D., et ses collègues de l’Université de l’Alabama à Birmingham, ont utilisé un modèle murin de la maladie de Parkinson pour montrer que les macrophages associés aux frontières – et non la microglie – médient la réponse neuroinflammatoire dans le cerveau. Il a déjà été démontré que la neuroinflammation exacerbe la neurodégradation dans le modèle murin de la maladie de Parkinson.

Chez l’homme, une accumulation anormale de la protéine alpha-synucléine entraîne la perte de neurones cérébraux qui produisent le neurotransmetteur dopamine. Le modèle de souris – où l’alpha-synucléine humaine est surproduite dans les neurones dopaminergiques – reproduit de nombreuses caractéristiques inflammatoires observées dans la maladie humaine.

La microglie et les macrophages associés aux frontières, ou BAM, sont deux sous-ensembles spécifiques de cellules immunitaires macrophages qui résident dans le cerveau. Ils sont également connus sous le nom de macrophages résidents du système nerveux central, ou CRM. Les macrophages sont un type de globules blancs qui engloutissent et digèrent les agents pathogènes « étrangers » comme les cellules cancéreuses et les bactéries. Ils jouent alors un rôle clé pour stimuler la réponse immunitaire adaptative pour une défense à grande échelle en présentant des morceaux de protéines de l’agent pathogène, appelés antigènes, à la surface du macrophage. Les lymphocytes T qui sont essentiels à l’escalade de la réponse immunitaire s’activent lorsqu’ils interagissent avec les antigènes présentés. Les antigènes sont présentés sur le macrophage par une protéine porteuse appelée MHCII.

Des études antérieures avaient montré que le MHCII jouait un rôle central dans la neuroinflammation et la neurodégradation de Parkinson. Cependant, l’identification des cellules spécifiques présentant l’antigène est restée insaisissable. Les chercheurs de l’UAB ont montré que la suppression du MHCII des CRM – qui comprend à la fois la microglie et les BAM – était neuroprotectrice contre la perte de cellules dopaminergiques dans le modèle murin, ce qui signifie que la présentation de l’antigène spécifiquement par les CRM est essentielle pour l’inflammation et la neurodégradation induite par l’alpha-synucléine.

Cependant, Harms et ses collègues ont été surpris de constater que la suppression de MHCII spécifiquement dans la microglie n’entraînait aucune réduction de la neuroinflammation. Ainsi, ils ont estimé qu’un autre sous-ensemble non microglial de CRM devait présenter l’antigène alpha-synucléine aux lymphocytes T CD4 +, produisant ainsi une neuroinflammation et l’infiltration de cellules immunitaires périphériques dans le cerveau depuis l’extérieur du système nerveux central.

Contrairement à l’expérience sur la microglie, ils ont découvert qu’une déplétion spécifique des BAM réduisait plusieurs mesures de la neuroinflammation. “Ensemble, ces résultats indiquent que les BAM, et non la microglie, sont nécessaires au recrutement des cellules immunitaires périphériques dans le parenchyme cérébral et à la restimulation de l’antigène, un processus responsable de la neurodégénérescence induite par l’alpha-synucléine”, a déclaré Harms, professeur agrégé à l’UAB. Département de neurologie.

Les chercheurs de l’UAB ont également montré que la surexpression de l’alpha-synucléine incitait les CRM à se transformer en microglie associée à la maladie et en BAM activés par la maladie, comme identifié par des schémas spécifiques d’activation des gènes pour des fonctions telles que la signalisation des cytokines et la phagocytose. Cette activation est similaire aux CRM activés précédemment identifiés dans la maladie d’Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique.

Outre un état d’activation unique associé aux dommages, l’expression de l’alpha-synucléine a créé une expansion du nombre de BAM.

Dans un modèle de souris, les macrophages associés aux frontières, et non la microglie, étaient essentiels à la neuroinflammation qui précède la neurodégradation. Cibler ce sous-ensemble pourrait être une thérapie modificatrice de la maladie dans les maladies neurodégénératives.Enfin, les chercheurs ont tenté de corréler leurs découvertes chez la souris à la maladie de Parkinson humaine en comparant des échantillons de cerveau moyen de la maladie de Parkinson post-mortem avec des échantillons de cerveau moyen de contrôle. Curieusement, ils ont découvert que les patients atteints de la maladie de Parkinson avaient un pourcentage significativement plus élevé de la population de lymphocytes T, à la fois des lymphocytes T CD4+ et CD8+, adjacents aux BAM par rapport aux témoins sains. “Cela reflète ce que nous voyons dans notre modèle murin de la maladie de Parkinson, indiquant une interaction associée à la maladie similaire à celle observée chez la souris”, a déclaré Harms.

“Ces découvertes modifient notre compréhension classique des mécanismes neuro-inflammatoires dans les maladies neurodégénératives, car elles impliquent des fonctions uniques et non redondantes pour les BAM dans leur rôle de recrutement de cellules immunitaires, de présentation d’antigènes de classe II et d’infiltration de lymphocytes T”, a déclaré Harms. « Les résultats indiquent un rôle critique des BAM dans les réponses neuro-inflammatoires et soulignent la nécessité d’un ciblage thérapeutique modificateur de la maladie des BAM dans les maladies neurodégénératives.

Les BAM sont dites « associées aux frontières » car elles se trouvent à proximité des vaisseaux sanguins des frontières du système nerveux central.

Les co-auteurs avec Harms de l’étude, “Les macrophages associés aux frontières médient la réponse neuro-inflammatoire dans un modèle alpha-synucléine de la maladie de Parkinson”, sont AM Schonhoff, GP Williams, A. Jurkuvenaite, JM Webster et DG Standaert, tous membres des deux le réseau de recherche collaborative Aligning Science Across Parkinson’s (ASAP), Chevy Chase, Maryland, et le Center for Neurodegeneration and Experimental Therapeutics, UAB Department of Neurology ; DA Figge, Département de pathologie de l’UAB ; NJ Gallups et GM Childers, Centre de neurodégénérescence et thérapeutique expérimentale, Département de neurologie de l’UAB ; et JE Goldman, ASAP et Columbia University, New York, New York.

Le soutien est venu de la subvention Aligning Science Across Parkinson’s 000375, de la Fondation Michael J. Fox pour la recherche sur la maladie de Parkinson, de l’Association Parkinson de l’Alabama, des subventions NS106722-02 et NS107316 de l’Institut national des maladies neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux, de la subvention du National Research Service Award GM109780-02, Alabama Udall Center subvention P50108675, et les UAB Comprehensive Flow Cytometry Core National Institutes of Health subventionnent AR048311 et AI27667.

À l’UAB, la neurologie et la pathologie sont des départements de la faculté de médecine Marnix E. Heersink.