L’histoire de l’APOE dans la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies

Cet article est le troisième volet de ma série sur la maladie d’Alzheimer. En savoir plus sur la maladie d’Alzheimer dans partie 1 et partie 2 de la série.

La maladie d’Alzheimer est une maladie grave qui touche près de 6 millions de personnes aux États-Unis. Fait intéressant, certaines personnes ont un risque beaucoup plus élevé de développer la maladie d’Alzheimer que d’autres, surtout en vieillissant. L’un des principaux facteurs de risque de la maladie d’Alzheimer dépend d’un seul gène appelé apolipoprotéine E (APOE). En ayant deux copies d’une variante APOE particulière appelée APOE4, vous devenez vingt fois plus susceptible de développer la maladie. Bien que l’APOE4 ne soit pas la seule cause héréditaire de la maladie d’Alzheimer, c’est de loin la plus prédominante. Pour cette raison, l’APOE exige une attention particulière quant à ce qu’elle est et comment elle fonctionne.

Fonctions d’entretien de l’APOE

Lipides

Les protéines APOE sont un composant essentiel de la capacité de notre corps à traiter les graisses/lipides. Les protéines APOE collectent les lipides circulants dans le corps et aident à les distribuer dans les cellules. Dans le cerveau, l’APOE est produite par des cellules appelées astrocytes. Les astrocytes sont l’une des cellules les plus abondantes du cerveau et jouent un rôle de soutien pour les neurones et leurs signaux. Lorsque les protéines APOE se forment dans le cerveau, elles collectent plusieurs lipides dans le corps pour former des complexes lipidiques. Ensuite, les protéines APOE se lient aux récepteurs à la surface des cellules. Cela permet aux cellules d’intérioriser les lipides flottants et de les utiliser pour former des composants structurels des cellules ou pour les stocker sous forme d’énergie libre.

Cholestérol

Une responsabilité secondaire de l’APOE est qu’elle aide le corps à traiter et à distribuer le cholestérol. Tout comme la façon dont la protéine distribue les graisses aux cellules, l’APOE est également responsable de la collecte du cholestérol flottant et de sa distribution entre les cellules du corps. Le cholestérol est un composant essentiel des membranes cellulaires et peut aider les cellules à produire des hormones dans le corps. C’est aussi un déterminant majeur des maladies cardiaques.

Inflammation

Alors que le traitement des lipides et du cholestérol sont des fonctions très importantes de l’APOE, des études ont suggéré que l’APOE pourrait également jouer un rôle important dans la régulation de l’inflammation. Des recherches récentes suggèrent que l’APOE régule l’une des principales voies de l’inflammation dans le cerveau – la cascade classique du complément – en se liant à un complexe protéique appelé C1q.

Lorsque la cascade classique du complément est activée, une série de protéines, dont C1q, commencent à se lier/réagir les unes avec les autres. Cette activité envoie un signal aux cellules immunitaires inflammatoires distantes et communique où se trouve une infection. Tout en envoyant un signal aux cellules immunitaires distantes, les protéines de la cascade classique du complément marqueront ou marqueront simultanément les cellules infectées pour qu’elles soient éliminées par les cellules immunitaires. Une fois que les cellules immunitaires inflammatoires ont été recrutées sur le site de l’infection, les cellules immunitaires prennent le relais et éliminent toutes les cellules infectées marquées par les protéines en cascade du complément. En se liant à la cascade du complément C1q, l’APOE peut arrêter efficacement les réactions inflammatoires dans le cerveau.

Variations du gène APOE

APOE peut jouer un rôle essentiel dans le corps, mais quelle est son association avec la maladie d’Alzheimer ? Il existe trois variantes connues du gène APOE : APOE2, APOE3 et APOE4. Chacune de ces variantes a ses propres conséquences physiologiques importantes pour ceux qui les portent. Ceci est particulièrement pertinent pour ceux qui contiennent deux copies de la même variante.

APOE4

Actuellement, la variante APOE4 est le plus grand facteur de risque connu de la maladie d’Alzheimer. Ceux qui n’ont qu’une seule copie de la variante APOE4 sont trois fois plus susceptibles de développer la maladie d’Alzheimer au cours de leur vieillesse.

Ce risque augmente considérablement pour ceux qui contiennent deux copies de la variante APOE4. Comme mentionné, ceux qui ont deux copies de la variante APOE4 sont vingt fois plus susceptibles de développer la maladie d’Alzheimer. Avoir deux copies de la variante APOE4 augmente également le risque de développer une maladie d’Alzheimer précoce. La maladie d’Alzheimer précoce touche les personnes âgées de 30 à 60 ans.

APOE3

La variante APOE3 est la version la plus courante du gène et est considérée comme neutre. La variante APOE3 n’a été associée à aucun risque de maladie.

APOE2

APOE2 est la variante la plus rare et ses conséquences physiologiques sont quelque peu inconnues. Fait intéressant, des études ont suggéré que l’APOE2 pourrait jouer un rôle protecteur contre la maladie d’Alzheimer. Il existe des preuves suggérant que le fait de contenir ne serait-ce qu’une copie du gène APOE2 peut réduire le risque de maladie d’Alzheimer. D’autres études ont montré que l’APOE2 est associée à un risque accru de maladies telles que le diabète de type 2 et le psoriasis.

Origines évolutives des variantes APOE

D’où viennent ces variantes ? Il y a environ 7,5 millions d’années, les primates et les humains se sont séparés en deux espèces uniques. La variante APOE4 a été l’une des premières variantes APOE trouvées dans la lignée des hominidés mais pas chez les primates. Au cours des 100 000 années suivantes, le gène APOE a continué à muter et à créer les deux autres principales variantes APOE qui existent de nos jours.

Ces mutations ont commencé il y a environ 220 000 ans. Le variant APOE4 a subi une seule mutation par substitution d’acides aminés. Les éléments constitutifs des protéines dans le corps sont les acides aminés. Lorsqu’un seul acide aminé est modifié, cela peut affecter la fonction et la structure globales de la protéine. Pour APOE4, un acide aminé cystéine non chargé a été remplacé par un acide aminé arginine chargé positivement. Cela a entraîné des changements physiques importants et a ensuite formé la variante APOE3.

140 000 ans plus tard, la variante APOE3 a subi une mutation de substitution d’acides aminés supplémentaire. Cette mutation impliquait de remplacer un acide aminé arginine chargé positivement différent par un acide aminé cystéine neutre et non chargé. Cette mutation supplémentaire a entraîné la variante APOE2 du gène.

Conséquences physiologiques des variants APOE dans les populations

Bien que les scientifiques aient démontré que différentes variantes de l’APOE peuvent augmenter ou diminuer le risque de certaines maladies, il est important de noter qu’aucune des variantes de l’APOE n’est associée à l’apparition de la maladie d’Alzheimer dans 100 % des cas. Cela signifie que si la variante APOE4 augmente considérablement le risque de développer la maladie d’Alzheimer, toutes les personnes qui contiennent une ou deux copies de la variante APOE4 ne développeront pas la maladie d’Alzheimer. En fait, parmi ceux qui ont deux copies de la variante APOE4, 40 % ne développent aucun symptôme de la maladie d’Alzheimer.

Cette observation est particulièrement vraie dans différentes populations. Par exemple, alors que la population nigériane a le pourcentage le plus élevé d’individus atteints de la variante APOE4, elle a l’une des occurrences les plus faibles de la maladie d’Alzheimer.

Cela suggère qu’il existe plusieurs autres facteurs génétiques ou biologiques qui jouent un rôle pour déterminer si un individu développe la maladie d’Alzheimer.

Commentaires finaux

Bien qu’aucune des variantes de l’APOE ne soit associée à la maladie d’Alzheimer dans 100 % des cas, si les membres de votre famille sont atteints de la maladie d’Alzheimer, il est conseillé de subir des tests génétiques pour comprendre votre propre profil APOE. Les tests génétiques sont relativement simples et peuvent être effectués par un simple test sanguin ou salivaire. L’ADN de ces échantillons est ensuite isolé et des gènes spécifiques dans l’ADN peuvent être détectés.

Il y a plus de recherche à faire sur les variantes de l’APOE et comment elles affectent l’apparition de la maladie d’Alzheimer. Heureusement, les connaissances et la science fondamentales qui existent aujourd’hui nous permettent de comprendre les risques de développer la maladie d’Alzheimer et, espérons-le, de préparer l’avenir.