Les variantes génétiques peuvent affecter la réponse au traitement des médicaments contre le diabète de type 2 couramment prescrits

Divers médicaments peuvent être prescrits pour abaisser la glycémie chez les personnes à haut risque de développer un diabète de type 2, mais il est souvent difficile de savoir quels patients bénéficieront le plus de quels médicaments.

Dans une étude publiée dans diabète, des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH), membre fondateur de Mass General Brigham (MGB), ont identifié des variants génétiques associés à la réponse à deux de ces médicaments : la metformine et le glipizide. Les résultats peuvent aider à personnaliser les soins pour prévenir et traiter le diabète de type 2.

Les traitements actuellement disponibles pour le diabète de type 2 ne tiennent pas compte de la génétique sous-jacente d’un individu ou de la physiopathologie de la maladie, ce qui complique le développement d’interventions sur mesure.

L’équipe de chercheurs, codirigée par Josephine Li, MD, endocrinologue à l’unité du diabète de l’HGM et enseignante en médecine à la Harvard Medical School, a étudié si une approche à l’échelle du génome pouvait démêler de nouvelles associations pharmacogénétiques et développer des connaissances pour comprendre la pertinence des facteurs de risque génétiques connus du diabète de type 2.

Dans l’étude pour comprendre la génétique de la réponse aiguë à la metformine et au glipizide chez l’homme (SUGAR-MGH), les chercheurs ont recueilli des données génétiques sur 1 000 personnes à risque de développer un diabète de type 2 qui ont reçu une courte cure de metformine et de glipizide. L’équipe a également documenté les niveaux de sucre dans le sang et d’insuline des patients après avoir reçu ces médicaments.

« Nous avons réalisé une étude d’association à l’échelle du génome pour identifier de manière exhaustive les variantes génétiques associées à la réponse aux médicaments. Nous avons également testé l’influence des variantes génétiques précédemment signalées pour le diabète de type 2 et les traits glycémiques sur les résultats SUGAR-MGH », explique le Dr Li. “Notre étude était unique en ce que plus d’un tiers des participants au SUGAR-MGH étaient d’origine non européenne, contrairement aux études d’association pharmacogénétiques existantes à l’échelle du génome.”

Cinq variants génétiques étaient significativement associés à une réponse aiguë à la metformine ou au glipizide. Trois étaient plus fréquents chez les participants d’ascendance africaine. L’une de ces variantes spécifiques à l’ascendance africaine (appelée rs111770298) a été confirmée dans le programme de prévention du diabète, où les personnes atteintes de cette variante ont présenté une réponse plus faible au traitement à la metformine que les participants sans.

“Comprendre l’impact des variantes spécifiques à l’ascendance peut aider à guider et à adapter la sélection de traitement pour les sous-groupes de population à l’avenir”, note Li.

Dans une analyse séparée, une autre variante (appelée rs703972), précédemment connue pour aider à protéger contre le diabète de type 2, a été associée à des niveaux plus élevés de peptide 1 de type glucagon actif, une hormone qui stimule la sécrétion d’insuline et réduit l’appétit.

“Les prochaines étapes comprennent des expériences fonctionnelles pour confirmer les implications des nouvelles variantes génétiques que nous avons identifiées et qui sont associées à la réponse de l’organisme à ces thérapies hypoglycémiantes”, explique Li.

“SUGAR-MGH est conçu pour permettre aux chercheurs d’utiliser deux médicaments couramment utilisés avec différents mécanismes d’action pour sonder le rôle de gènes spécifiques sur la régulation du glucose”, déclare le co-auteur principal Jose C. Florez, MD, Ph.D., chef de la division endocrinienne et de l’unité du diabète à l’HGM et professeur de médecine à la Harvard Medical School.

Les scientifiques ont rendu leurs découvertes disponibles sous forme de ressource publique permettre à d’autres chercheurs de compléter leurs travaux.

Parmi les autres auteurs figurent les co-auteurs principaux Laura N. Brenner et Varinderpal Kaur ; co-auteur principal Josep M. Mercader; et Katherine Figueroa, Philip Schroeder, Alicia Huerta-Chagoya, Miriam S. Udler et Aaron Leong.