Emily Whitehead, Bill Ludwig ou Joan Gel incarnent le meilleur de la recherche contre le cancer. Ils souffraient tous de tumeurs sanguines qui auraient dû les tuer il y a des années, mais ils sont tous en vie grâce aux thérapies CAR-T expérimentales. Ce traitement basé sur une autotransplantation de cellules immunitaires ressemblait à de la science-fiction il y a 10 ans, mais aujourd’hui il est utilisé en clinique et des rémissions totales sont obtenues chez un grand nombre de patients.
La science prépare déjà la prochaine tournure de ces traitements, connus sous le nom de thérapies cellulaires. Jusqu’à présent, les CAR-T n’ont atteint qu’un petit nombre de patients, en partie parce que des cellules prélevées sur chaque patient doivent être utilisées, génétiquement modifiées pour qu’elles apprennent à tuer leur tumeur, et réinfusées à ce même patient et à aucun autre, puisque le rejet pourrait le tuer. La nouvelle frontière est de parvenir à des traitements similaires qui peuvent être appliqués à n’importe quel patient sans crainte d’effets secondaires.
Il y a quelques jours, les pionniers de ce type de thérapie expérimentale se sont réunis pour partager leurs dernières avancées dans un symposium organisé par la Fondation Ramón Areces à Madrid. Certaines des approches présentées semblent encore plus irréelles et fascinantes que le CAR-T. La principale conclusion est que la généralisation de ces thérapies est possible. Certains de ces traitements contre les tumeurs de très mauvais pronostic pourraient être disponibles dans quelques années.
L’oncologue allemande Evelyn Ullrich de l’hôpital universitaire de Francfort développe une nouvelle génération de CAR-T. Ce nom répond à l’acronyme anglais de lymphocyte T avec des récepteurs chimériques pour les antigènes. Les lymphocytes T sont des cellules du système immunitaire hautement spécialisées dans la détection et l’élimination des infections. La modification génétique du CAR leur permet également d’identifier les molécules qui caractérisent une tumeur, appelées antigènes, et de l’éliminer. Mais à de nombreuses reprises, les tumeurs désactivent tous les signaux moléculaires qui pourraient alerter les lymphocytes, avec lesquels le cancer peut progresser sans être vu.
Ullrich travaille avec un autre type de cellules du système immunitaire connues sous le nom de tueurs naturels, NK en anglais. Ces cellules forment la première ligne de défense du système immunitaire et sont les premières troupes à arriver sur les lieux d’une urgence. L’équipe d’Ullrich a créé des lignées de tueurs naturels génétiquement modifiés non seulement pour détecter les molécules qui identifient la tumeur – les antigènes -, mais aussi avec d’autres récepteurs qui augmentent leur efficacité. “Ces cellules peuvent être transplantées de manière allogénique, c’est-à-dire d’un donneur à un autre receveur, sans problème de rejet”, explique le chercheur. Cela déprécie, simplifie et universalise l’utilisation des cellules immunitaires contre les tumeurs. Ces traitements CAR-NK sont déjà testés dans des essais cliniques avec des patients souffrant de cancers du sang. “Il est possible qu’ils soient une thérapie approuvée dans environ trois ans”, déclare Ullrich.
Les nouvelles applications en oncologie qu’elle développe Omid Veiseh, un bioingénieur de la Rice University (USA), semblent également être tirés d’un film futuriste. Le chercheur rappelle que de nombreux médicaments actuels sont « biologiques » ; des molécules naturelles telles que des protéines, des enzymes ou des anticorps qui sont fabriquées dans des cellules cultivées en laboratoire à l’intérieur de grands bioréacteurs. Le processus nécessite beaucoup de contrôle pour éviter que le produit final ne soit contaminé. Ensuite, vous devez injecter le produit directement dans la circulation sanguine. Au total, « c’est une fabrication lourde et coûteuse », résume Veiseh.
Son idée est d’injecter au patient des bioréacteurs microscopiques qui fabriquent le médicament directement à l’intérieur du corps. Veiseh se concentre sur les femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire avec un très mauvais pronostic. La tactique consiste à créer des cellules synthétiques dont les génomes ont été modifiés pour fabriquer des cytokines, une molécule inflammatoire qui alerte le reste du système immunitaire et le dirige là où il est nécessaire.
Les “châssis” de ces usines à cytokines sont des cellules prélevées sur la rétine de l’œil d’un seul patient anonyme. C’est une lignée cellulaire largement utilisée dans la recherche et les applications biomédicales. L’avantage est qu’ils peuvent être largement utilisés sans crainte de rejet immunitaire, explique Veiseh. Ces cellules sont recouvertes d’un hydrogel qui permet à l’oxygène et aux nutriments d’entrer et aux cytokines de sortir juste à l’endroit où se trouve la tumeur, réduisant ainsi la toxicité du traitement, argumente le chercheur. “Nous voulons voir si ce principe fonctionne chez ces femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire qui n’ont pas répondu aux traitements conventionnels et dont l’espérance de vie ne dépasse pas un an”, explique-t-il. “Si c’est le cas, on passera à d’autres tumeurs de mauvais pronostic comme le mésothéliome, le pancréas et le colorectal”, ajoute-t-il.
Cette même approche peut être utilisée pour fabriquer de nombreux autres “produits biologiques”, y compris des anticorps d’immunothérapie. Actuellement, le coût de ces molécules est d’environ 100 000 euros, mais l’utilisation de cellules synthétiques pourrait faire baisser le coût à environ 1 000 euros, précise Veiseh. Cela peut être très intéressant pour les pays en développement où l’immunothérapie est encore une médecine inaccessible.
En 2018, le cas de Judy Perkins, une Américaine à qui ses médecins avaient donné deux mois à vivre, était connu, car elle souffrait d’une tumeur au sein avec métastases au foie et dans d’autres organes. Perkins a subi un traitement expérimental : une autogreffe avec ses propres lymphocytes sélectionnés pour leur capacité à identifier les antigènes de sa tumeur.
l’oncologue Elena Garralda, directeur de l’unité de recherche sur la thérapie moléculaire du cancer à l’hôpital Vall d’Hebrón de Barcelone, développe ce type de thérapie en Espagne. Au moins deux autres hôpitaux, la clinique de Barcelone et l’hôpital pour enfants Niño Jesús de Madrid, effectuent des traitements similaires.
La technique consiste à faire une petite biopsie de la tumeur, à prélever les lymphocytes qui s’y trouvent, à les faire grandir et se renforcer en culture au laboratoire, puis à les réinjecter au patient. “On séquence la tumeur pour trouver ses néo-antigènes spécifiques puis on sélectionne les lymphocytes qui réagissent contre eux pour les administrer au patient”, détaille Garralda. “Si on arrive à améliorer la capacité des lymphocytes à identifier ces molécules et même à y attacher des cytokines qui leur servent de support, on peut gagner en efficacité”, ajoute-t-il.
Tester ces traitements est difficile, car ils sont souvent administrés à des patients très affaiblis qui n’ont pas bien répondu aux autres thérapies. Le processus prend des mois, il faut donc parfois donner des “traitements de transition” pour les faire durer. Jusqu’à présent, des effets positifs ont été observés contre le mélanome, le cancer du poumon et du col de l’utérus, dit Garralda, ainsi que certains cas isolés spectaculaires, comme celui de Perkins, qui est toujours sans cancer près de 10 ans plus tard.
Luca Biasco, biologiste moléculaire au Collège universitaire, travaille sur un autre des fronts les plus complexes et les plus prometteurs : la thérapie génique. Ces traitements conçus pour corriger un défaut génétique spécifique ont passé des décennies sous suspicion en raison du décès d’un patient lors d’essais cliniques. Même ainsi, rappelle Biasco, certains des premiers patients atteints d’immunodéficiences génétiques à être traités avec cette approche à l’âge d’un an sont maintenant en bonne santé dans la vingtaine, ce qui est tout un succès.
L’un des plus grands défis auxquels ce domaine est confronté est le prix de ces thérapies. Le médicament le plus cher au monde est une thérapie génique contre l’hémophilie qui coûte 3 millions de dollars par patient. “La thérapie génique coûte très cher car elle nécessite des procédés de fabrication très complexes”, explique Biasco. « Il faut extraire les cellules, les modifier, les multiplier, toujours dans des environnements totalement stériles, puis les réinjecter au patient. Ce que nous explorons, c’est si nous pouvons donner la thérapie génique avec un vecteur viral directement au patient, l’injecter dans la circulation sanguine. Cela rendra la fabrication beaucoup moins chère. Ainsi, soutient-il, “nous éliminerions la composante cellulaire de la thérapie cellulaire”.
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