Les signaux électriques entre les cellules de la peau peuvent influencer l’initiation du mélanome | AACR

PHILADELPHIE – Selon des résultats publiés dans Découverte du cancerun journal de l’Association américaine pour la recherche sur le cancer.

Le mélanome est une forme mortelle de cancer de la peau qui se développe dans les cellules cutanées contenant de la mélanine appelées mélanocytes. Une caractéristique intrinsèque des mélanocytes est leur capacité à sécréter des vésicules contenant de la mélanine dans les cellules cutanées environnantes appelées kératinocytes pour donner à la peau sa couleur.

Alors qu’environ la moitié de tous les mélanomes hébergent des mutations du gène BRAF, ces mutations sont également présentes dans de nombreuses lésions cutanées bénignes.

“Cela suggère que la mutation BRAF n’est pas suffisante pour le développement du mélanome et soulève la question de savoir pourquoi certains mélanocytes mutés par BRAF se transforment en cancer, tandis que d’autres restent bénins”, a déclaré Richard White, M.D., Ph.D.auteur principal de l’étude et médecin-chercheur à la branche de l’Université d’Oxford du Ludwig Institute for Cancer Research et du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).

“Les cancers existent au sein d’une communauté de cellules dès le début”, a ajouté le premier auteur Mohita Tagore, PhD, chercheur postdoctoral au MSK. “Nous étions intéressés à comprendre comment la communauté des cellules cutanées contribue au développement du mélanome.”

Étant donné que les mélanocytes sont profondément intégrés dans une population de kératinocytes, White, Tagore et leurs collègues ont demandé si la communication entre les mélanocytes et les kératinocytes était impliquée dans la progression des mélanocytes bénins mutés par BRAF en mélanome.

En utilisant des modèles de cellules de poisson zèbre, de souris et de cellules humaines, les chercheurs ont observé que le transfert de molécules entre les mélanocytes mutés par BRAF et les kératinocytes normaux était essentiel à l’initiation du mélanome et qu’il se produisait presque exclusivement entre les mélanocytes et les kératinocytes qui étaient en contact direct les uns avec les autres.

Les chercheurs ont découvert que cette communication était médiée par le neurotransmetteur GABA, ce qui était une découverte inattendue étant donné que la signalisation GABA est généralement associée aux neurones plutôt qu’aux cellules de la peau, a noté Tagore.

Dans les neurones, le GABA inhibe la capacité d’un neurone à envoyer ou à recevoir des signaux électriques. Les chercheurs ont observé un effet similaire dans les cellules de la peau, car la liaison du GABA sécrété aux récepteurs des kératinocytes inhibe l’activité électrique des kératinocytes et conduit à la sécrétion d’une protéine favorisant la tumeur.

De plus, ils ont découvert que les cellules de mélanome avaient une expression accrue des gènes impliqués dans la production de GABA par rapport aux mélanocytes non malins.

Les résultats suggèrent que les mélanocytes mutés par BRAF peuvent réguler positivement et transmettre le GABA pour atténuer l’activité électrique des kératinocytes voisins, permettre le transfert de vésicules entre les deux types de cellules et initier la progression vers le mélanome, a expliqué Tagore. Elle et ses collègues émettent l’hypothèse que les molécules transportées par les vésicules des mélanocytes aux kératinocytes pourraient déclencher la sécrétion de la protéine anticancéreuse à partir des kératinocytes. Des travaux en cours explorent cette hypothèse.

“Quelque chose à propos de l’activité électrique normale dans les kératinocytes semble supprimer la progression des mélanocytes mutés par BRAF vers le mélanome”, a-t-elle déclaré. “Nos résultats indiquent que certains mélanocytes mutés par BRAF sont capables de moduler cette activité électrique via le GABA afin de progresser vers le mélanome.

“Nous considérons généralement l’activité électrique dans le contexte de la communication neuronale, mais ces observations l’impliquent également dans le développement du cancer”, a ajouté Tagore.

“Je ne m’attendais pas nécessairement à ce qu’un neurotransmetteur soit impliqué dans la communication entre les cellules de la peau”, a déclaré White. “Des interactions entre les neurones et les cellules cancéreuses du cerveau ont été rapportées, mais ici, nous avons observé une communication de type neuronale entre deux cellules non neuronales.”

Les résultats peuvent avoir des implications thérapeutiques, car ils soulèvent la possibilité de cibler le GABA pour traiter ou prévenir le mélanome, ont déclaré les auteurs. Cependant, ils ont averti que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre les applications cliniques de l’étude.

Une limite de l’étude est que toutes les expériences ont été réalisées dans des modèles précliniques. De plus, les résultats peuvent ne pas s’appliquer à tous les mélanomes en raison de l’hétérogénéité de la maladie.

L’étude a été soutenue par les National Institutes of Health, la Melanoma Research Alliance, la Debra and Leon Black Family Foundation, la Pershing Square Sohn Foundation, la Mark Foundation, l’Alan and Sandra Gerry Metastasis Research Initiative at MSK, l’American Cancer Society, la Fondation Harry J. Lloyd, Consano, le Starr Cancer Consortium, la Melanoma Research Foundation, la bourse MSK TROT, la bourse postdoctorale Marie-Josee Kravis Women in Science Endeavour, la bourse Experimental Immuno-Oncology Scholars, la Cancer Cell Map Initiative, et Ludwig Cancer Research.

White a reçu des honoraires de conseil de N-of-One, une filiale de Qiagen. Tagore ne déclare aucun conflit d’intérêts.

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Chaque image montre un mélanocyte (jaune) en contact avec un kératinocyte (magenta).