On pense que les molécules de microARN (miARN) dans les îlots pancréatiques jouent un rôle important dans le diabète de type 2, mais jusqu’à présent, les scientifiques n’ont pas identifié avec certitude quels miARN sont associés à la maladie chez l’homme.
Une nouvelle étude, publiée le 9 février dans la revue Actes de l’Académie nationale des sciences, représente la plus grande étude à ce jour sur les miARN liés au diabète trouvés dans les îlots pancréatiques humains – des groupes de cellules du pancréas qui sécrètent de l’insuline et régulent la glycémie.
La plupart des tentatives antérieures de profilage complet des miARN (qui régulent les gènes activés et désactivés) dans les îlots pancréatiques à l’aide de la technologie de séquençage de nouvelle génération ont été réalisées en culture ou avec des modèles de rongeurs. Quelques études menées avec des îlots humains difficiles à acquérir étaient limitées par un petit nombre d’échantillons.
Les auteurs correspondants de l’étude, Praveen Sethupathy ’03, professeur de sciences biomédicales au College of Veterinary Medicine et directeur du Center for Vertebrate Genomics de l’Université Cornell, et le Dr Francis Collins, ancien directeur des National Institutes of Health (2009-21 ) et un chercheur principal du National Human Genome Research Institute du NIH, ont eu accès à un réseau qui a fourni près de 65 échantillons d’îlots pancréatiques humains provenant de cadavres pour cette étude.
La taille robuste de l’échantillon a permis aux chercheurs d’utiliser un séquençage de nouvelle génération à grande échelle pour identifier au moins 14 miARN d’îlots pancréatiques impliqués dans le diabète de type 2 humain.
“Nous avons défini dans la plus grande cohorte d’îlots humains à ce jour les miARN qui pourraient être les plus pertinents pour le diabète de type 2”, a déclaré Sethupathy, qui était chercheur postdoctoral au laboratoire NIH de Collins de 2008 à 2011.
“Nous [also] ont constaté que certains des miARN associés au diabète chez l’homme n’étaient pas ceux qui avaient été bien caractérisés au cours des deux décennies précédentes d’étude des îlots et du diabète dans des modèles de rongeurs », a-t-il déclaré.
Les miARN ont été découverts pour la première fois dans des cellules animales en 2001. Peu de temps après, en 2004, l’une des premières études démontrant leur importance pour la physiologie s’est concentrée sur un miARN qui régule la fonction des îlots pancréatiques. Depuis lors, des centaines d’études sur les miARN potentiellement pertinentes pour les îlots pancréatiques ont été publiées, mais peu ont utilisé des échantillons de tissus humains et aucune n’a été à l’échelle de cette étude.
“Il y a un intérêt de longue date pour mieux comprendre l’environnement moléculaire du pancréas, afin que nous puissions mieux comprendre ce qui ne va pas chez les patients diabétiques et éventuellement être en mesure d’utiliser ces informations pour développer de meilleures thérapies”, a déclaré Sethupathy.
La taille relativement importante de l’échantillon permet de révéler l’ampleur de la variation de la quantité de miARN dans les îlots, ou niveau d’expression, dans la population humaine. Les chercheurs disposaient également d’informations génétiques sur tous les patients, ce qui les a aidés à déterminer une poignée de loci génomiques sous-jacents à la variabilité de l’expression des miARN, bien qu’en fin de compte, ce type d’enquête nécessitera plusieurs centaines d’échantillons pour une image plus complète. L’un de ces loci a été trouvé dans la même zone du génome associée aux traits liés au diabète de type 2, ce qui pourrait suggérer un nouveau mécanisme de développement du diabète de type 2.
Certains des miARN les plus altérés dans les îlots d’individus atteints de diabète de type 2 étaient cohérents avec ceux trouvés dans les études précédentes sur les rongeurs, mais il y avait aussi des différences notables. “Ceux-ci représentent des candidats intéressants à approfondir dans des modèles humains d’îlots pancréatiques”, a déclaré Sethupathy.
À l’avenir, les chercheurs devront investir davantage dans le développement et l’étude de modèles humains de diabète de type 2, tels que des îlots ou des organoïdes génétiquement modifiés, a déclaré Sethupathy.
Henry Taylor, stagiaire au NIH dans le laboratoire de Collins, est le premier auteur de l’article. D. Leland Taylor, chercheur postdoctoral au laboratoire de Collins, et Yu-Han (Amy) Hung, ancien boursier postdoctoral au laboratoire Sethupathy, sont d’autres coauteurs clés.
L’étude a été financée par les National Institutes of Health, le Gates Cambridge Trust et le programme Pathway to Stop Diabetes de l’American Diabetes Association.
Source:
Référence de la revue :
Taylor, HJ, et coll. (2023) MicroARN d’îlots pancréatiques humains impliqués dans le diabète et les traits associés par analyse génétique à grande échelle. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2206797120.
