2024-05-27 04:14:46
Selon les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis, au moins 5,8 millions d’Américains vivent actuellement avec la maladie d’Alzheimer, qui est la forme de démence la plus courante. Il n’existe aucun remède contre la maladie d’Alzheimer, en partie parce que les scientifiques ne comprennent pas encore pleinement les causes de la maladie. Mais une nouvelle étude de Scripps Research met en lumière les facteurs moléculaires qui pourraient contribuer à la progression de la maladie d’Alzheimer.
Dans l’étude, publiée dans Science avancéeLe 21 mai 2024, les chercheurs ont utilisé une nouvelle technique pour étudier des cellules cérébrales vivantes uniques affectées par la maladie d’Alzheimer. En mesurant l’activité électrique de neurones individuels et les niveaux de protéines dans ces neurones, les scientifiques ont découvert de nouvelles molécules liées à la maladie d’Alzheimer. L’espoir est que ces molécules pourraient être ciblées par des médicaments pour traiter ou ralentir la progression de la maladie neurodégénérative à l’avenir.
Collaboration étroite entre les professeurs de Scripps Research, dont le neurologue clinicien Stuart Lipton, MD, PhD, l’expert en protéines John Yates, III, PhD, et le bioinformaticien Nicholas Schork, PhD (qui est également directeur adjoint et professeur distingué de médecine quantitative à The Translational Genomics Research Institute, ou TGen) a permis aux scientifiques de développer cette prouesse biotechnologique.
“C’était ahurissant pour moi que nous puissions prendre une cellule, mesurer son activité électrique de l’ordre d’un millionième d’un millionième d’ampère, puis examiner des milliers de protéines dans cette même cellule pour nous permettre de trouver les protéines qui pilotent l’activité électrique anormale liée à la maladie d’Alzheimer », explique l’auteur principal Lipton, qui est également professeur doté de la Step Family Foundation et codirecteur du NeurodeGeneration New Medicines Center à Scripps Research. “Mais la beauté de cette méthode est qu’elle nous permet de découvrir de nouvelles cibles pour la maladie d’Alzheimer et les démences associées.”
Des recherches antérieures menées par Lipton et d’autres ont montré que certains neurones deviennent hyperactifs dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, envoyant des signaux électriques plus forts ou plus fréquents que d’habitude. Les preuves suggèrent que cette suractivité (également connue sous le nom d’hyperexcitabilité) contribue au déclin cognitif associé à la maladie d’Alzheimer.
Dans leurs nouveaux travaux, Lipton et ses collègues ont développé un système dans lequel les scientifiques peuvent prendre des mesures précises de cellules cérébrales individuelles, puis comparer celles affectées par la maladie d’Alzheimer avec des cellules saines. Le groupe de Lipton, qui a déjà développé des méthodes pour mesurer avec précision l’activité électrique des neurones, s’est associé à Yates pour utiliser la spectrométrie de masse afin d’identifier les niveaux de plus de 2 250 protéines dans chaque cellule nerveuse. La spectrométrie de masse peut identifier et quantifier les protéines des cellules, mais ces analyses sont traditionnellement effectuées sur des collections massives de cellules. Les progrès récents permettent des mesures au niveau d’une seule cellule.
Dans le nouveau système, connu sous le nom de Patch-Clamp/Proteomics à cellule unique (sc), un minuscule tube de verre rempli d’une solution saline est utilisé comme électrode pour mesurer l’activité électrique d’une cellule, puis extraire la cellule pour des études protéiques avec spectrométrie de masse.
“Cette approche nous permet de relier les perturbations des fonctions électriques aux événements moléculaires dans les neurones, ce qui constitue une application passionnante de la protéomique”, explique Yates.
Les scientifiques ont analysé les schémas électriques et les niveaux de protéines d’environ 150 neurones, puis ont utilisé des outils informatiques – appliqués par Schork – pour trouver des associations entre l’hyperexcitabilité et les niveaux de protéines anormaux. Ils ont identifié près de 50 protéines présentes à des niveaux plus ou moins élevés dans les cellules hyperexcitables d’Alzheimer par rapport aux cellules saines.
“Certaines de ces protéines étaient déjà connues pour être associées à la maladie d’Alzheimer, mais beaucoup ne l’étaient pas”, explique Lipton.
Les protéines étaient impliquées dans de nombreuses fonctions diverses des neurones, notamment le contrôle des électrons dans les radicaux libres (modulateurs redox), le métabolisme énergétique et l’inflammation. Quinze de ces protéines se sont révélées avoir des niveaux particulièrement élevés ou faibles dans les neurones de la maladie d’Alzheimer, et le groupe de Lipton prévoit des études de suivi sur certaines de ces molécules.
Il prévoit également d’étendre l’utilisation de scPatch-Clamp/Proteomics pour le dépistage de médicaments, en testant si les médicaments potentiels contre la maladie d’Alzheimer corrigent à la fois l’hyperexcitabilité des neurones et les niveaux anormaux de protéines. Il corrèle ces résultats avec des expériences sur des groupes plus larges de cellules cérébrales obtenues auprès de patients atteints de la maladie d’Alzheimer, connues sous le nom d’organoïdes cérébraux, ou « mini-cerveaux ».
“Une cellule ne raconte pas toujours toute l’histoire”, explique Lipton. “Certains dysfonctionnements de la maladie d’Alzheimer sont liés à la manière dont les cellules interagissent les unes avec les autres. Ainsi, si nous parvenons à répéter ce type d’étude dans un organoïde de mini-cerveau, nous pourrions faire des découvertes supplémentaires.”
Lipton note que cette méthode pourrait être appliquée aux efforts de découverte de médicaments pour d’autres maladies liées au cerveau.
“Cette nouvelle approche de la médecine personnalisée – basée sur l’expression des protéines et l’activité électrique d’un seul neurone de la maladie d’Alzheimer – pourrait révolutionner la découverte de médicaments non seulement pour cette maladie mais aussi pour d’autres maladies neurologiques, qui sont loin derrière d’autres domaines thérapeutiques”, ajoute-t-il.
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