Les scientifiques de Wistar révèlent un nouvel axe ADAR1-SIRT1-p16INK4a dans la régulation de la sénescence cellulaire

Le vieillissement et les troubles liés à l’âge posent un défi complexe à la communauté de la recherche biomédicale. Mieux comprendre comment la sénescence est régulée est d’une grande importance pour favoriser un vieillissement en bonne santé et traiter les troubles associés à l’âge. Dans un article de recherche publié aujourd’hui dans Biologie Cellulaire NatureRugang Zhang, Ph.D., directeur adjoint du Ellen and Ronald Caplan Cancer Center, Christopher M. Davis Endowed Professor et chef du programme Immunology, Microenvironment & Metastasis Program, au Wistar Institute, et son équipe ont révélé un roman Axe ADAR1-SIRT1-p16INK4a dans la régulation de la sénescence cellulaire et ses implications potentielles dans le vieillissement tissulaire.

Comprendre le mécanisme de base sous-jacent au vieillissement des tissus est un défi et la sénescence cellulaire offre un angle dans la biologie complexe qui entraîne le vieillissement des tissus. Ces connaissances mécanistes acquises en étudiant la régulation de la sénescence au cours du vieillissement des tissus peuvent à leur tour être utilisées pour favoriser un vieillissement en bonne santé et combattre les troubles associés à l’âge.”

Rugang Zhang, Ph.D., directeur adjoint du Ellen and Ronald Caplan Cancer Center, Christopher M. Davis Endowed Professor et chef de programme du programme Immunology, Microenvironment & Metastasis, à l’Institut Wistar

Au cœur de cette quête se trouve une protéine appelée p16INK4a car son expression augmente à la fois au cours du vieillissement des tissus et entraîne la sénescence. Des études antérieures ont établi que l’épuisement des cellules exprimant p16INK4a est suffisant pour retarder les troubles associés à l’âge. Ainsi, les approches qui empêchent l’augmentation de l’expression de p16INK4a associée à l’âge peuvent avoir des implications importantes dans la conception de stratégies d’intervention visant à promouvoir un vieillissement en bonne santé.

Les découvertes de l’équipe de recherche portent sur une protéine appelée ADAR1. ADAR1 est une enzyme spécialisée impliquée dans l’édition de l’ARN et est maintenant révélée dans la sénescence. Chercheur postdoctoral au laboratoire Zhang et premier auteur de l’article Xue Hao, Ph.D., explique que cette recherche a été largement inspirée par des recherches indépendantes antérieures menées sur des organismes modèles tels que les mouches des fruits et les vers montrant que l’épuisement de l’équivalent de l’humain ADAR1 dans ces organismes réduit la durée de vie et provoque des changements liés à l’âge tels que la neurodégénérescence.

Cette histoire bénéficie également d’une culture hautement collaborative de l’Institut Wistar. En fait, les travaux antérieurs de Kazuko Nishikura, Ph.D., professeur au programme d’expression et de régulation des gènes au centre de lutte contre le cancer Ellen et Ronald Caplan de Wistar – et pionnier de la biologie ADAR1 – ont montré que les cellules stressées utilisent ADAR1 comme protection contre l’apoptose, la mort cellulaire programmée. “Comme les cellules sénescentes sont des cellules stressées et résistantes à l’apoptose, la première question que nous avons posée était de savoir si ADAR1 est lié à la sénescence cellulaire et deuxièmement, comment régule-t-il la sénescence et quelle est son implication potentielle dans le vieillissement des tissus.” Hao explique.

L’équipe a d’abord examiné l’expression d’ADAR1 in vitro dans des fibroblastes humains et in vivo dans plusieurs tissus de souris jeunes et âgées. Ensuite, ils ont modifié expérimentalement l’expression d’ADAR1 dans plusieurs types de cellules dans des tissus de boîte de Pétri et de souris pour établir ADAR1 en tant que régulateur critique de l’expression de p16INK4a. Curieusement, l’équipe a découvert que la perte d’ADAR1 favorise l’expression de p16INK4a via SIRT1, une autre protéine connue pour réguler à la fois la sénescence et le vieillissement des tissus. Fait intéressant, cette fonction d’ADAR1 ne dépend pas de son rôle biologique dans l’édition de l’ARN.

Ils ont également constaté que la régulation à la baisse d’ADAR1 par un processus appelé autophagie (la dégradation et le recyclage des composants cellulaires endommagés ou inutiles) pendant la sénescence diminuait la stabilité de l’ARNm de SIRT1, qui à son tour régulait à la hausse la traduction de p16INK4a pour induire la sénescence. Hao précise : “Notre étude a révélé un nouvel axe ADAR1-SIRT1-p16 INK4a qui joue un rôle important dans la sénescence cellulaire au niveau traductionnel, et cette fonction nouvellement définie d’ADAR1 est indépendante de sa fonction d’édition d’ARN.”

Zhang dit: “Notre étude commence à révéler le chaînon manquant entre ADAR1 et le vieillissement des tissus par l’expression de p16INK4a pendant la sénescence. De plus, ces découvertes ont fourni un rationnel scientifique pour explorer si ce mécanisme nouvellement découvert peut être exploité pour le développement thérapeutique concernant les troubles liés à l’âge .”

“L’un des moyens de restaurer potentiellement l’expression d’ADAR1 comme moyen de supprimer p16INK4a et la sénescence observée au cours du vieillissement des tissus consiste à inhiber l’autophagie.” Hao détails. Elle ajoute à propos des prochaines étapes de recherche : « Notre étude soulève des questions intéressantes. Par exemple, quelle est la contribution relative de ce mécanisme à l’expression de p16INK4a au cours du vieillissement de différents tissus ? De plus, il serait intéressant de déterminer si l’intervention de cette voie peut atténuer les troubles associés à l’âge qui sont liés à l’expression de p16INK4a dans les modèles animaux publiés précédents.