Les réponses immunitaires robustes des nourrissons pourraient-elles remodeler les futures stratégies de vaccination ?

Dans une étude récente publiée dans la revue Cellule, les chercheurs ont utilisé une gamme de techniques de séquençage de nouvelle génération, notamment le test de la chromatine accessible à la transposase avec séquençage (ATAC-seq) et le séquençage de l’ARN unicellulaire (scRNA-seq) pour élucider les réponses immunitaires à l’échelle du système des enfants dans leur premier quelques semaines de vie aux infections. Leurs résultats révèlent que les réponses immunitaires de cette cohorte unique d’individus contrastent fortement avec celles des adultes et, étonnamment, même avec celles des jeunes enfants âgés de cinq ans et plus.

Alors que les premiers groupes présentent une combinaison d’activation immunitaire innée et acquise, les nourrissons présentent une réponse immunitaire uniquement innée. Ces résultats pourraient contribuer à éclairer les futures recherches sur la vaccination des enfants et à doter les pédiatres des connaissances nécessaires pour gérer efficacement l’infection chez les nouveau-nés.

Étude: Analyse multi-omique de l’immunité muqueuse et systémique contre le SRAS-CoV-2 après la naissance. Crédit d’image : Phonlamai Photo/Shutterstock

Immunité et infection infantile

Les réponses immunitaires sont de deux grands types : innées et acquises. Le système immunitaire inné constitue la première ligne de défense de l’organisme contre les agents pathogènes. Cette immunité d’origine génétique réagit de la même manière à tous les germes et substances étrangères, c’est pourquoi on l’appelle parfois système immunitaire « non spécifique ». En revanche, l’immunité acquise est également appelée « immunité spécifique » car elle adapte sa réponse à un antigène spécifique rencontré précédemment. Ses caractéristiques sont sa capacité à apprendre, à s’adapter et à se souvenir.

Alors que l’immunité innée reste largement inchangée de la naissance à la vie, la réponse immunitaire acquise varie d’un individu à l’autre en fonction de l’exposition à un antigène spécifique, soit par exposition directe à l’environnement, soit par vaccination. L’exposition aux antigènes, à son tour, entraîne l’amorçage du système immunitaire via la production d’anticorps. Le type et l’abondance de ces anticorps contribuent à la capacité d’un adulte à lutter contre une exposition ultérieure à des antigènes identiques ou très similaires.

Des recherches antérieures ont révélé que l’immunité des adultes et des enfants fonctionne de manière significativement différente, tant en termes de composition que de fonction. On sait que les premières semaines de la vie ont un profond effet de maturation sur l’immunité ultérieure d’un enfant jusqu’à l’âge adulte. Alors que les scientifiques ont exploré cette maturation chez les enfants âgés de cinq ans et plus, et que des travaux récents ont tenté la même chose chez des nourrissons en bonne santé, aucune étude jusqu’à présent n’a étudié les réponses directes de l’immunité innée des nouveau-nés aux infections au cours de la période critique de maturation.

Cette distinction est essentielle à étudier étant donné que les enfants âgés de cinq ans ont déjà développé un système immunitaire relativement mature et peuvent donc potentiellement réagir très différemment aux nourrissons sans aucune maturité du système immunitaire.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé les données du coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère provenant de nourrissons pour répondre à trois questions principales : (1.) Puisque les nouveau-nés n’ont qu’un système immunitaire naissant disponible pour contrer l’infection environnementale, comment leur T et les lymphocytes B réagissent et développent une mémoire face à un agent pathogène ? (2.) Il a été observé que la maladie à coronavirus pédiatrique 2019 (COVID-19) est beaucoup plus légère sur le plan symptomatique que la réponse à la maladie des adultes. Compte tenu de cette observation, quelles sont les caractéristiques de la réponse immunitaire des nourrissons qui provoquent ces schémas ? ; (3.) Des études menées chez des adultes et des enfants ont élucidé des changements épigénétiques durables et la génération d’anticorps auto-immuns. Ces schémas sont-ils reproduits chez les nouveau-nés ?

Pour répondre à ces questions, les chercheurs ont utilisé une approche multiomique de nouvelle génération pour analyser et profiler le SRAS-CoV-2 et son activation immunitaire qui en résulte chez les nourrissons au cours de leurs premières semaines et mois de vie. Le sang (125 échantillons) provenant de nourrissons et de jeunes enfants inscrits dans la cohorte d’étude IMPRINT du centre médical de l’hôpital pour enfants de Cincinnati a été collecté et examiné chaque semaine pour le COVID-19. Ces échantillons ont révélé 54 cas d’infection (cohorte de cas) et 27 témoins non infectés. Les analyses de sang ont révélé que 32 nourrissons étaient infectés par des variantes pré-Omicron du COVID-19, tandis que les autres présentaient Omicron (ou ses variantes).

Pour comparer les résultats des nourrissons à ceux des adultes, 62 échantillons de sang représentant 48 cas adultes de COVID-19 et 10 témoins sains ont été collectés à la Hope Clinic de l’Université Emory à Atlanta, et 47 échantillons de sang représentant 41 mères infectées et 3 témoins sains de l’Université de Stanford. Centre Médical Universitaire.

Un test immuno-enzymatique (ELISA) de liaison par électrochimiluminescence (ECL) anti-Spike a été utilisé pour étudier les titres d’anticorps (à la fois de liaison et de neutralisation) contre les variantes pré- et Omicron COVID-19. La réponse des auto-anticorps a ensuite été mesurée à l’aide d’un test ELISA personnalisé par rapport à l’analyse IFNa2 d’échantillons de plasma. Pour élucider davantage les réponses immunitaires adaptatives chez les nourrissons, la cinétique des cellules T et B mémoire spécifiques au COVID-19 a été étudiée.

Puisqu’il a déjà été démontré qu’une infection grave au COVID-19 faisait suite à des dérégulations des réponses immunitaires innées (chez les adultes), les chercheurs ont mesuré la cinétique des réponses des cytokines plasmatiques à l’aide de l’analyse en composantes principales (ACP) des cytokines séparées par type et abondance. Pour élucider la dynamique cellulaire des réponses immunitaires, la cytométrie de masse a été utilisée pour analyser les leucocytes du sang périphérique. Cette analyse a été suivie par le séquençage de l’ARN unicellulaire (scRNA-seq) pour mieux comprendre l’état d’activation de diverses cellules immunitaires. Ici, les profils d’expression génétique et d’accessibilité de la chromatine des adultes avant, pendant et après ont été comparés à ceux de nourrissons présentant une infection légère.

L’analyse de la chromatine accessible par la transposase avec séquençage (ATAC-seq) a été utilisée pour révéler des modifications à l’échelle du système dans l’accessibilité chromatique pendant la COVID-19. Enfin, des échantillons d’écouvillons nasaux ont été analysés par PCA pour déterminer les différences entre les réponses immunitaires des muqueuses des nouveau-nés et des jeunes enfants.

Résultats de l’étude

Cette étude multiomique a révélé que même si les anticorps contre le COVID-19 se désintègrent rapidement chez les adultes (permettant une infection répétée par le même variant du COVID-19), les cellules T et B mémoire chez les nourrissons présentent des réponses robustes et durables contre le SRAS-CoV. 2. Alors que l’on sait que les anticorps des adultes se désintègrent presque complètement dans les 120 jours suivant l’infection au COVID-19, les anticorps des nourrissons n’ont montré presque aucun changement dans les titres ELISA au cours des 300 jours de cette étude. Ces données sont confondues par les différences dans les résultats des variantes préoccupantes (VOC) du SARS-CoV-2 pré-Omicron et Omicron.

Alors que les anticorps contre les premiers ne se sont pas dégradés avec le temps, les cellules B contre les seconds l’ont fait. De plus, les lymphocytes T, connus pour muter et évoluer à un rythme lent, n’ont pas changé lors de l’infection par un variant Omicron suite à une infection pré-Omicron, ce qui suggère que même si l’immunité innée des nourrissons surpasse de loin celle des adultes dans le contexte du COVID-19 (aucun des nourrissons étudiés ont déjà présenté des symptômes graves du COVID-19), leur système immunitaire peut potentiellement être submergé par une exposition répétée au COVID-19 comprenant différents COV.

Cette étude a révélé trois résultats clés concernant la réponse immunitaire innée du nourrisson : (1.) Les nourrissons et les jeunes enfants (âge médian de 5 ans) présentent des réponses immunitaires muqueuses et systémiques très différentes. Alors que les enfants et les adultes présentent des taux élevés de TNF-a, (interleukine) IL-6, OSM, EN-RAGE et d’autres médiateurs inflammatoires dans la muqueuse nasale, les nourrissons présentent des taux élevés d’interférons de type I et II (IFN), cytokines inflammatoires. (IL-6, IL-8, TNF-a et IL-17C) et diverses chimiokines.

(2.) Les nourrissons et les enfants ont présenté des réponses immunitaires musicales caractérisées par des chimiokines et des cytokines associées au type de réponse Th17. Lorsqu’ils sont combinés aux densités élevées de neutrophiles observées dans les échantillons de sang traités, ces résultats suggèrent une diaphonie entre les cellules Th 17 et les neutrophiles, qui peuvent jouer un rôle crucial dans l’immunité innée et adaptative des nourrissons contre une infection ultérieure au COVID-19. (3.) L’immunité innée chez les nourrissons a été rapidement activée dans les systèmes muqueux et systémiques, contrastant avec les modèles de recrutement lent et de cellules dendritiques et myéloïdes plasmacytoïdes défectueuses lors de l’exposition initiale au SRAS-CoV-2.

“Pris ensemble, ces résultats suggèrent que l’induction rapide de l’immunité muqueuse dans les voies nasales pourrait contribuer à l’évolution bénigne de la maladie chez les nourrissons et les jeunes enfants en contenant la réplication virale dans le nez.”

Conclusions

Dans la présente étude, la recherche a utilisé une approche multiomique pour étudier pour la première fois la réponse immunitaire du nourrisson à l’infection au COVID-19. Les résultats mettent en évidence un contraste frappant entre les réponses immunitaires des nourrissons et des adultes, à la fois innées (dans lesquelles le système immunitaire des nourrissons est recruté beaucoup plus rapidement et efficacement que celui des adultes) et acquises (dans lesquelles la dégradation des cellules mémoire chez les nourrissons est beaucoup plus lente que celle observée chez les nourrissons). adultes). Cela implique que contre les agents pathogènes hautement virulents, y compris le COVID-19, le système immunitaire des nourrissons au cours de leur première année de vie surpasse de loin celui des adultes et, étonnamment, même le système immunitaire plus mature des enfants de cinq ans leurs aînés.

“Cela soulève la perspective de concevoir des adjuvants vaccinaux qui ciblent de telles voies non canoniques d’activation innée pour stimuler des réponses d’anticorps persistantes, sans l’immunopathologie collatérale qui résulte souvent d’une inflammation indésirable.”