Les protéines ciblant les médicaments pourraient être essentielles au traitement du cancer du sein triple négatif

Une équipe de chercheurs du Baylor College of Medicine et d’institutions collaboratrices ont découvert lors d’essais sur des modèles animaux que Zotatifin, un médicament ciblant la protéine elF4A, supprimait la prolifération des cellules tumorales et remodelait le microenvironnement immunitaire de la tumeur et pourrait être une clé dans le traitement du cancer du sein triple négatif. (TNBC). Les résultats, signalé dans Le Journal d’Investigation Clinique, pourrait conduire à des essais cliniques pour évaluer les avantages potentiels de cette nouvelle approche pour les patients.

“La synthèse des protéines est fréquemment dérégulée dans le cancer et l’inhibition sélective de la traduction de l’ARNm représente une thérapie anticancéreuse intéressante”, ont écrit les chercheurs. « Ici, nous montrons que le ciblage thérapeutique de l’ARN hélicase eIF4A par Zotatifin, le premier inhibiteur de l’eIF4A de sa classe, exerce des effets pléiotropes sur les cellules tumorales et le microenvironnement immunitaire tumoral dans une cohorte diversifiée de cancer du sein syngénique triple négatif (TNBC) modèles de souris.

“Notre stratégie a été de contrôler la croissance du cancer en interférant avec la production de protéines qui favorisent sa progression”, a déclaré le premier auteur Na Zhao, PhD, professeur de biologie moléculaire et cellulaire au laboratoire de Jeffrey Rosen à Baylor. « La protéine eIF4A est importante pour le TNBC car elle favorise la production d’autres protéines qui l’aident à se développer. Dans cette étude, nous avons vérifié si l’inhibition de eIF4A avec Zotatifin, un médicament qui inhibe les protéines qui, comme elF4A, régulent la synthèse des protéines, réduirait ou éliminerait la capacité de eIF4A à favoriser la croissance du cancer.

Les chercheurs ont observé que Zotatifin réduisait non seulement la taille de la tumeur dans des modèles animaux, mais stimulait également une réponse interféron, améliorant ainsi le microenvironnement immunitaire de la tumeur.

« Zotatifin fait actuellement l’objet d’un essai clinique de phase I/II dans les cancers du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs. Nous avons observé l’induction d’une réponse similaire à l’interféron après le traitement par Zotatifin dans les biopsies de patients de cet essai dans lequel, malheureusement, les patients TNBC ne sont pas inclus », a déclaré Zhao.

Le groupe a également testé l’effet de Zotatifin en association avec la chimiothérapie et l’immunothérapie. “Nous avons observé une augmentation des dommages à l’ADN et de la mort cellulaire après trois jours d’un traitement combiné avec de la Zotatifine et du carboplatine, un médicament de chimiothérapie”, a déclaré Zhao. « De plus, nous avons constaté que le traitement combiné modifiait également la composition des cellules immunitaires au sein de la masse tumorale, recrutant davantage de cellules combattant les tumeurs que de cellules protectrices des tumeurs. »

“C’est important pour l’élimination efficace des tumeurs”, a déclaré Rosen, professeur distingué de biologie moléculaire et cellulaire et membre du Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor. Il est également l’auteur correspondant de l’ouvrage. « Les tumeurs TNBC sont généralement des « tumeurs froides », ce qui signifie qu’elles contiennent plus de cellules immunitaires qui protègent la tumeur que de cellules qui combattent la tumeur. Cela rend les immunothérapies inefficaces dans le traitement de la plupart des cancers du sein triple négatifs, car ces thérapies dépendent de la présence de cellules immunitaires capables d’attaquer la tumeur. La zotatifine a transformé les tumeurs froides en « tumeurs chaudes » contenant davantage de cellules immunitaires anticancéreuses. Ce changement a sensibilisé les tumeurs à un type d’immunothérapie appelé blocage des points de contrôle immunitaire et amélioré le traitement.

La combinaison de Zotatifin avec le carboplatine, un médicament chimiothérapeutique, qui est généralement utilisé comme traitement standard du cancer du sein triple négatif, a produit des résultats significativement meilleurs que chaque traitement seul, car la combinaison a nettement prolongé la survie dans les modèles animaux. “Je travaille avec ces modèles animaux depuis de nombreuses années”, a déclaré Zhao. « Constater qu’un traitement combiné améliore considérablement la survie est très excitant. »

“Un autre résultat positif de la petite molécule est qu’elle permet de réduire la dose de chimiothérapie”, a déclaré Rosen. « Actuellement, les patients sont traités avec une dose maximale tolérée de chimiothérapie, qui entraîne de nombreuses toxicités et effets secondaires négatifs. Mais lorsque nous combinons la chimio avec un petit inhibiteur, nous pouvons réduire la chimio à la moitié de la dose, qui est la dose minimale efficace, et obtenir de bons bénéfices en termes de survie et réduire la toxicité. Les patients sont très enthousiasmés par l’idée de réduire la chimiothérapie, car cela diminuerait les effets secondaires négatifs qu’ils ont tous subis.

“Il est encourageant et passionnant de voir que cette approche du traitement du cancer, ciblant le processus de synthèse des protéines dont le cancer a besoin pour se développer, produit des résultats prometteurs”, a déclaré Zhao. « Nous espérons que nos études pourront contribuer à éclairer les futurs essais cliniques et avoir un impact positif sur le traitement des patients atteints de TNBC. »