Les premières recherches pourraient montrer une nouvelle façon de bloquer la dengue et le virus Zika

Le but de l’expérience de son équipe était de trouver des protéines immunitaires naturelles appelées anticorps largement neutralisants, ainsi nommées parce qu’elles sont à la fois puissantes et peuvent bloquer de nombreuses souches du virus. La cohorte colombienne était un groupe idéal pour rechercher ces anticorps rares. En raison des attaques répétées du virus de la dengue, et plus récemment de Zika, le système immunitaire des personnes de ce groupe constituait un environnement parfait pour développer des anticorps neutralisants à large échelle, ou bNabs.

En fin de compte, Goo et ses collègues ont obtenu les résultats de seulement quatre de ces patients qui, ensemble, ont produit 23 nouveaux bNabs. Plusieurs de ces anticorps semblent meilleurs que la poignée qui a été précédemment identifiée par des chercheurs sur la dengue utilisant des techniques de laboratoire plus conventionnelles.

Et l’un des anticorps nouvellement découverts par l’équipe Goo, désigné F25.S02, s’est démarqué de tous les autres.

Trouvé dans un échantillon de sang d’un patient, il s’agissait d’un anticorps très puissant et largement neutralisant qui bloquait l’infection par les quatre souches de dengue et neutralisait également Zika. En bref, c’était l’anticorps le plus performant de ce groupe de patients.

Fondamentalement, sa structure le place dans une famille différente, ou isotyped’anticorps dont il n’avait jamais été démontré auparavant qu’ils bloquaient plusieurs types de flavivirus.

Une découverte inattendue

Ce résultat, publié 11 avril sur bioRxivétait tout à fait inattendu et marque la première fois qu’un membre de la famille d’anticorps connue sous le nom d’immunoglobuline A, ou IgA, s’est avéré inhiber plusieurs flavivirus. Comme détaillé ci-dessous, les travaux suggèrent que les vaccins qui génèrent des anticorps de cette famille pourraient non seulement être plus efficaces pour bloquer la dengue et le Zika, mais aussi être plus sûrs à utiliser. Étant donné que bioRxiv est un site de «prépublications», publication anticipée de recherches qui n’ont pas encore subi le processus rigoureux d’examen par les pairs, les résultats sont considérés comme préliminaires.

Goo souligne également que les anticorps de son expérience n’ont été testés que dans un seul type de cellule sanguine, adapté à la recherche en laboratoire. Il doit être testé contre la dengue et l’infection à Zika dans des échantillons de sang humain donné pour évaluer pleinement son potentiel. Ensuite, si les travaux se maintiennent, ils pourraient ouvrir une nouvelle voie de recherche pour les scientifiques à la recherche de vaccins et de traitements plus efficaces contre les flavivirus.

Les anticorps humains sont regroupés, en fonction de leur structure et de leur fonction, en cinq familles différentes. Pour simplifier, nous pouvons les appeler familles immunitaires A, D, E, G et M. Jusqu’à présent, toute l’attention portée aux flavivirus bNabs s’est concentrée sur les IgG, ou anticorps de la famille G. Cependant, l’expérience de Fred Hutch indique un rôle auparavant insoupçonné pour les anticorps de la famille A.

Les anticorps IgA ont tendance à peupler les fluides riches en immunité tels que le mucus, le lait et la muqueuse des intestins – des endroits peu probables pour rechercher une réponse immunitaire aux virus de la dengue, qui sont surtout connus pour attaquer les cellules sanguines et hépatiques. Les cas les plus graves sont marqués par des fièvres hémorragiques, des saignements des gencives et une insuffisance hépatique.

La découverte surprise de F25.S02 est un produit de la technologie utilisée par l’équipe de Goo, le séquençage d’ARN unicellulaire. En collectant des morceaux d’ARN laissés comme une pile de reçus lorsqu’une cellule fabrique une protéine, la méthode suit et compte l’activité génétique des cellules immunitaires. Ces reçus – appelés transcriptions ARN – produisent une énorme quantité de données. Les ordinateurs recherchent dans ces données des modèles. Ils peuvent identifier avec précision quelles cellules productrices d’anticorps, comme les fabricants de F25.S02, répondaient le plus vigoureusement à la dengue.

Goo note que l’approche plus conventionnelle est également extrêmement sophistiquée. Il faut des robots pour remplir des centaines de minuscules tubes à essai avec des cellules immunitaires individuelles. Ensuite, les chercheurs déposent des éléments clés du virus, qui servent d’appât pour attirer les cellules productrices d’anticorps attirées uniquement vers ces parties virales. C’est un moyen puissant de pêcher des anticorps rares ; mais fonctionne mieux si vous savez exactement ce que vous cherchez et choisissez le bon appât. Malheureusement, cela peut fausser la recherche vers ce que vous pensez déjà être là-bas.

Le séquençage d’ARN unicellulaire est plus efficace pour rechercher l’inattendu, en recherchant des modèles d’activité génétique de fabrication d’anticorps pour voir ce qui se démarque.

“Cela nous permet d’examiner le répertoire d’anticorps de manière plus impartiale”, a déclaré Goo.

En d’autres termes, peut-être qu’une forte réponse des anticorps IgA à la dengue n’avait pas été trouvée auparavant, car les chercheurs ne la recherchaient pas. En fait, les méthodes traditionnelles se sont fortement concentrées sur la pêche des protéines immunitaires uniquement à partir de cellules qui fabriquent des anticorps de la famille G.

Goo remercie son collègue Duncan Ralph, PhD, un scientifique du laboratoire Fred Hutch de biologiste informatique Erick Matsen, PhDpour son analyse informatique complexe des données de séquençage. Membres du laboratoire Goo Jay Lubow, Ph.D. et technicienne de recherche Lisa Levoir sont les principaux auteurs de l’étude.

À la suite de leur découverte, Goo et son équipe ont peut-être apporté sur le terrain un indice important pour ceux qui travaillent à développer un meilleur vaccin contre la dengue.

Un vaccin aux sérieux inconvénients

Alors qu’il existe déjà un vaccin contre la dengue approuvé fabriqué par Sanofi-PasteurGoo note qu’il n’est que modérément efficace, qu’il offre une protection inégale contre les quatre souches de dengue et qu’il présente un sérieux inconvénient, enraciné dans la biologie de la dengue.

Les chercheurs savent depuis longtemps que la première infection par la dengue a tendance à être bénigne et que les personnes infectées – généralement lorsqu’elles sont enfants – développent de puissants anticorps neutralisants contre celle des quatre souches portée par le moustique qui les a piqués. Mais cette première infection bénigne les expose à un risque de maladie grave lors de leur prochaine infection, si ce moustique est porteur de l’une des trois autres souches. C’est un phénomène appelé amélioration dépendante des anticorpsou ADE.

Le même problème peut survenir avec les vaccins, qui après tout sont conçus pour imiter une exposition réelle. Si le vaccin actuel est administré à un enfant qui n’a jamais été exposé à la dengue, il peut déclencher le même effet qu’une première exposition naturelle au virus de la dengue – et il peut préparer le terrain pour une infection grave à mesure que la protection des anticorps diminue et qu’un deuxième exposition a lieu.

Comme stratégie pour lutter contre cela, l’Organisation mondiale de la santé exige qu’avant qu’un enfant puisse recevoir le vaccin protecteur contre la dengue de Sanofi Pasteur, il doit passer un test sanguin qui montre qu’il a déjà subi, naturellement, sa première infection bénigne par la dengue. Pour ces enfants, le vaccin peut alors fournir une protection croisée contre les quatre souches.

Goo note que les vaccins et les vaccins candidats actuels remuent tous les types de familles d’anticorps, mais les études sur la neutralisation du virus de la dengue et le phénomène d’amélioration dépendant des anticorps ne se sont jusqu’à présent concentrés que sur la famille G. En fait, le résultat préliminaire de son équipe suggère que les anticorps de la famille A pourraient, en fait, protéger contre l’ADE.

“Avant notre étude, il y avait d’autres exemples de bNabs puissants, mais ils étaient tous des IgG, qui est l’isotype qui a été associé à l’ADE. L’avantage potentiel de l’IgA est qu’il peut avoir une activité largement neutralisante sans la capacité d’améliorer l’infection », a déclaré Goo. “La raison pour laquelle nous pensons que c’est excitant est que les anticorps IgA sont non seulement capables de neutraliser le Zika et le virus de la dengue, mais ils pourraient également être intrinsèquement plus sûrs que les anticorps IgG.”

Le temps – et une vague de recherches supplémentaires – diront si la découverte inattendue de Goo et de son équipe rapprochera le domaine de la recherche sur les flavivirus d’un pas important vers un meilleur vaccin. Un tel vaccin est nécessaire pour rendre la vie plus sûre dans ce qui semble être un monde de plus en plus chaud et plus dangereux.